kyselina valproová

12.13.2.3 kyselina valproová

VPA (Depakene™) byla schválena pro použití jako AED v roce 1978. Obvyklá dávka pro dospělé je 1000-3000 mg den-1 s účinnou plazmatickou koncentrací 50-120 µg ml-1 (Bazil and Pedley 2003). Bylo prokázáno, že je teratogenní u myší, potkanů, králíků, křečků, pískomilů a primátů; vyvolalo primárně malformace kosterního systému, kraniofaciální oblasti, ledvin a neurální trubice (Schardein 2000). Mezi první zprávy o malformacích u lidí byla zpráva Roberta a Guibauda (1982) o zvýšení NTDs. Od této zprávy řada epidemiologických studií prokázala teratogenitu vyvolanou VPA, konkrétně zvýšení NTDs (přezkoumáno Alsdorf and Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Nedávná recenze Koren et al. (2006) navrhl, že závažné malformace jiné než NTDs byly také vyvolány VPA. Analýza údajů shromážděných v severoamerickém registru těhotenství AED také naznačila celkové zvýšené riziko malformace při užívání VPA během těhotenství (Wyszynski et al . 2005).

několik studií zjistilo, že riziko malformací bylo zvýšeno s vyššími dávkami VPA. Mawer et al. (2002)hlásil rostoucí míru malformací se zvyšující se dávkou VPA, stejně jako Meador et al. (2006). Artama a kol. (2005) zjistil významný účinek dávky VPA, přičemž poměr šancí mít dítě s malformací se zvýšil téměř 3krát, když byla dávka VPA vyšší než 1500 mg day-1. Vajda a spol.ve své zprávě z roku 2003. (2003) pozorovali průměrnou dávku VPA 2081 mg u těhotenství, která vedla k malformaci dítěte a 1149 mg u těhotenství bez vrozené vady; nepozorovali odpověď na dávku pro CBZ,PHT nebo LTG (Vajda et al. 2003). V pozdější zprávě v roce 2004 pozorovali průměrnou dávku VPA 1975 mg day-1 u matek kojenců s malformacemi a 1128 mg day-1 u matek kojenců, kteří neměli strukturální vady (Vajda et al. 2004). Při důkladnější analýze této odpovědi na dávku zjistili, že dávky VPA 1400 mg den−1 nebo vyšší (buď v monoterapii nebo polyterapii) byly s větší pravděpodobností spojeny s narozením dítěte se strukturální vadou (Vajda a Eadie 2005). Koren et al. (2006) přezkoumala několik kohortových studií a uvedla, že riziko malformovaného potomstva se statisticky zvýšilo při 600 mg day−1, ale největší rizika byla pozorována při dávkách VPA nejméně 1000 mg day−1. Morrow et al. (2006) nehlásil žádný rozdíl v dávce VPA u žen, které měly malformované kojence (1053,5 mg den−1) a u žen, které měly nezhoršené dítě (936 mg den-1); nicméně, tam byl nevýznamný trend směrem k odpovědi na dávku s nejvyšší mírou malformace u kojenců žen, které užívaly alespoň 1000 mg VPA den−1. Samren et al. (1999) bylo zjištěno vyšší riziko malformace u potomků žen užívajících alespoň 1000 mg day-1 ve srovnání se ženami užívajícími ≤600 mg day-1. Kaneko et al. (1999) také zjistil významné zvýšení rychlosti malformace při dávkách 1000 mg den−1 nebo vyšších. Meador a kol. (2006) hlásil vyšší výskyt závažných nežádoucích výsledků (úmrtí plodu nebo závažná malformace) s dávkami VPA při nebo nad střední dávkou během prvního trimestru (900 mg den−1). Celkově tyto studie ukazují, že ženy užívající větší dávky VPA (≥1000 mg den−1) mají větší riziko, že budou mít dítě s velkou vrozenou malformací; není však jasné, jak zvýšená dávka VPA přispívá ke zvýšenému riziku malformací.

mechanismus defektů vyvolaných VPA není znám. Některé z prvních výzkumů poukazovaly na změnu hladin folátu. Bylo prokázáno, že suplementace folátem snižuje výskyt NTDs (zhodnotil Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Yerby (2003) však popsal tři případy, kdy suplementace folátem nezabránila NTDs u potomků epileptických žen léčených VPA, a Candito et al. (2007) popsal další čtyři případy. Ačkoli to není specifické pro VPA, při zkoumání údajů registru Vajda et al. (2006) nezjistil žádný rozdíl v perikoncepční suplementaci folátu mezi ženami, které měly malformované potomky, a těmi, které měly normální potomstvo. Podobné nálezy byly hlášeny Holmes et al. (2004) a Meador et al. (2006).

několik studií na zvířatech prokázalo ochranný účinek folátu nebo jiných sloučenin zapojených do jedné reakce přenosu uhlíku na NTD indukované VPA, ačkoli studie nebyly v tomto závěru jednomyslné. Trotz et al. (1987) nejprve prokázal, že kyselina folinová snížila výskyt NTDs v myším modelu in vivo. Studie provedená za použití celé kultury embryí potkanů však nezjistila žádnou ochranu nabízenou kyselinou folinovou (Hansen a Grafton 1991); kyselina listová a 5-methyl-tetrahydrofolát také nebyly schopny chránit před NTD indukovanými VPA in vitro (Hansen et al . 1995a) nebo in vivo (Hansen et al. 1995b). Kyselina folinová (Dawson et al. 2006; Padmanabhan a Shafiullah 2003), methionin (Ehlers et al. 1996) a vitamín B12 (Elmazar et al. 1992) bylo prokázáno na různých zvířecích modelech, že snižují NTD indukované VPA, zatímco v jiném zvířecím modelu kyselina folinová nesnížila výskyt NTD (Elmazar et al . 1992). Homocystein zvýšil výskyt NTD indukovaných VPA in vivo u myší (Padmanabhan et al . 2006). Mezi těmito studiemi existují rozdíly v použitých dávkách, načasování dávkování a kmenech použitých myší; všechny tyto rozdíly by mohly částečně vysvětlit selhání studií, které se navzájem replikují. Dohromady, neprůkazné údaje o zvířatech a údaje o lidech naznačují, že nedostatek folátu nemusí být mechanismem pro NTDs indukované VPA.

dalším potenciálním mechanismem je aktivace receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu (PPAR). Byla vyvinuta řada strukturních analogů VPA a bylo zjištěno, že se liší svým teratogenním potenciálem (Nau et al. 1991). Ve snaze vyvinout krátkodobou vysoce výkonnou obrazovku pro teratogenní potenciál, Lampen et al. (1999) zjistili, že VPA a teratogenní analogy aktivovaly PPAR-δ in vitro. Později zjistili, že tento účinek byl specifický pro PPAR-δ; ačkoli PPAR-α a PPAR-γ byly také aktivovány VPA a některými analogy, pouze PPAR-δ byl schopen rozlišit teratogenní od neteratogenních analogů (Lampen et al. 2001). PPAR-δ je exprimován v myších embryích během neurulace, ale jeho role v teratogenezi není jasná.

bylo prokázáno, že VPA inhibuje aktivitu HDAC (Phiel et al . 2001). Skupina Nau také zkoumala vztahy mezi strukturou a aktivitou mezi teratogenními a neteratogenními strukturními analogy VPA a schopností inhibovat Hdac in vitro (Eikel et al . 2006). Pozorovali hyperacetylaci histonu H4 během 15 minut po přidání VPA nebo jednoho z analogů. Existuje velmi dobrá obecná korelace mezi teratogenním potenciálem analogů a stupněm hyperacetylace histonu H4, ale bylo několik případů, kdy se oba koncové body neshodly. Inhibice HDAC by mohla změnit genovou expresi a několik studií prokázalo změny v globální genové expresi u embryí léčených VPA (Kultima et al . 2004; Massa a kol. 2005; Okada and Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) nebo ve specifických genech, jako jsou geny Hox (Faiella et al. 2000), o nichž je známo, že se podílejí na palatálním vývoji (Nazarali et al. 2000).

nedávná studie ukázala, že v buněčné kultuře může VPA produkovat ROS, které jsou sníženy předběžnou léčbou katalázou (Defoort et al. 2006). Léčivo také zvýšilo homologní rekombinaci, koncový bod pro opravu zlomů DVOUVLÁKEN DNA, a tento koncový bod byl také snížen předběžnou léčbou katalázou. Předchozí práce in vivo prokázala, že suplementace vitamínem E, antioxidantem, byla schopna snížit NTDs indukované VPA u myší a tyto výsledky by mohly naznačovat, že VPA způsobuje NTDs tvorbou ROS (Al Deeb et al. 2000).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.