případ rezistence na hormon štítné žlázy s chronickou tyreoiditidou: Objev nové mutace (I54V)

Abstrakt

rezistence na hormon štítné žlázy (RTH) je vzácná porucha charakterizovaná variabilní tkáňovou hyporeaktivitou na hormon štítné žlázy, obvykle způsobená mutacemi v receptoru hormonu štítné žlázy beta (TRß). Bylo hlášeno, že sérum pacientů s RTH neobsahuje autoprotilátky proti thyroglobulinu (Tg) a tyreoidální peroxidáze (TPO), s výjimkou vzácných případů, kdy je také přítomna náhodná autoimunitní tyreoiditida. Popisujeme 13letou dívku s chronickou tyreoiditidou a RTH. Tento pacient měl zvýšený T3 bez plazmy, volný T4 v horních mezích s netlačeným TSH. Měla periferní projevy nadbytku hormonů štítné žlázy, hypertenze a zrychlení růstu. Protilátky proti TPO byly pozitivní. Byla provedena sekvenční analýza genu TRß a odhalila novou mutaci I54V v exonu 4. Stejná mutace byla také nalezena u matky a dvou asymptomatických sester. Klinická prezentace našeho pacienta není u RTH obvyklá, protože u tohoto syndromu je často hlášena retardace růstu. Souvislost mezi RTH a tyreoiditidou komplikuje léčbu hypotyreózy.

1. Úvod

rezistence na hormony štítné žlázy (RTH) je vzácná a obvykle autozomálně dominantní porucha charakterizovaná sníženou citlivostí cílových tkání na hormony štítné žlázy. Od Refetoff et al. popsal tento syndrom v roce 1967, bylo zjištěno více než 1000 případů.

sekrece hormonu štítné žlázy je stimulována hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH), sám pod negativní zpětnou vazbou hormony štítné žlázy. RTH se vyznačuje vysokými hladinami cirkulujícího hormonu štítné žlázy a nevhodně normální nebo zvýšenou hodnotou TSH.

dříve byl RTH rozdělen na generalizované RTH (GRTH) a hypofyzární RTH (PRTH). PRTH je extrémně vzácný a obecně se jeho diagnóza provádí převážně na základě přítomnosti klinických příznaků a příznaků hypertyreózy . Na základě příznaků a příznaků nemá tato subklasifikace logický základ, protože tyto dvě prezentace se vyskytují u jedinců se stejnou mutací .

vazba mezi RTH a genem TRß byla nalezena v roce 1988 . Od té doby bylo v tomto genu detekováno přibližně 100 mutací . Bylo hlášeno, že sérum pacientů s RTH neobsahuje autoprotilátky proti thyroglobulinu (Tg) a tyreoidální peroxidáze (TPO), s výjimkou vzácných případů, kdy je přítomna také náhodná autoimunitní tyreoiditida .

v této studii popisujeme 13letou dívku s chronickou tyreoiditidou a RTH. Měla projevy přebytku periferního hormonu štítné žlázy, hypertenze, zrychlení růstu, nevhodné sekrece TSH a zvýšené anti-TPO protilátky. Genetická analýza odhalila novou mutaci I54V v exon4 genu TRß. Tato mutace byla nalezena v případě indexu, její matka a dvě asymptomatické sestry.

2. Kazuistika

13letá dívka byla pozorována v roce 2007 kvůli hypertenzi léčené od roku 2005 Acebutololem 400 mg / den a kaptoprilem 50 mg / den. Měla plnohodnotný porod, následovaný normálním vývojem během novorozeneckého období. Když byla poprvé viděna na naší klinice, vážila 67 kg (>97 percentil), její výška byla 174 cm(+ 3 SD), její krevní tlak byl 150/10 mmHg a její tepová frekvence byla 90 tepů / min. Její štítná žláza byla normální, ale měla klinické příznaky hypertyreózy (třes prstů a vlhká kůže), ale žádné oční známky nebo příznaky. Neměla žádnou rodinnou anamnézu onemocnění štítné žlázy. V té době její testy funkce štítné žlázy odhalily volný T4, 17,9 než 25 pmol / L (normální rozmezí 10,3-24,4) a TSH, 7,84 než 5,68 µUI/mL (normální rozmezí 0,4–4,0). Tyto testy byly kontrolovány radioimunologickým testem a studie ukázaly volný T4, 15, 2 pmol/L (normální rozsah, 11-25), volný T3, 9, 5 pmol/L (normální rozsah, 3, 9–6, 8) a TSH, 18, 5 µUI/ml. (normální rozsah, 0,17-4,0). Všechny ostatní příčiny sekundární hypertenze byly odstraněny (renální příčiny, Cushingův syndrom, akromegalie, feochromocytom a hypermineralokorticismus). Anti-TPO protilátky (238 UI / mL) byly pozitivní, což svědčí o mírné chronické tyreoiditidě. Ultrasonografie nevykazovala žádnou strumu, ale heterogenní štítnou žlázu. Všichni členové rodiny měli normální hladiny FT4 a TSH (Tabulka 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µUI / mL)
index pacient Viz text a Tabulka 2
otec 13.1 1.03
Matka 17.6 3.86
1. sestra 17.8 1.53
2. sestra 17.8 2.31
3. sestra 17.4 1.55
4. sestra 18.3 1.49
5. sestra 20.2 1.9
normální rozsah 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabulka 1
biochemické nálezy členů rodiny.

hladina TSH α-podjednotky byla 0,33 µIU / mL (rozmezí 0,05-0,9) a poměr TSH α-podjednotky/TSH byl 1. Magnetické rezonanční zobrazování selární oblasti neprokázalo žádné abnormální nálezy (Obrázek 1). Sekvenční analýza genu TRß byla provedena v případě indexu, jejích obou rodičů, jejích pěti sester a jejích čtyř synovců. Všichni členové dali svůj informovaný souhlas s účastí v této studii. LEUKOCYTOVÁ DNA byla extrahována ze vzorků krve standardními metodami. Výsledek odhalil novou mutaci I54V v exon4 genu TRß se substitucí isoleucinu za valin a u pacienta byla diagnostikována případ syndromu THR. Stejná mutace byla také nalezena u matky a dvou asymptomatických sester (Obrázek 2).

Obrázek 1

magnetická rezonance selární oblasti našeho pacienta: žádné abnormální nálezy.

Obrázek 2

rodokmen rodiny.

Propranolol (20 mg bid) a Enalapril (20 mg/den) byly podávány naší pacientce a její příznaky hypertenze a hypertyreózy byly kontrolovány.

pravidelné testy funkce štítné žlázy během sledování ukázaly FT4 na horní hranici s nezatíženým TSH až do září 2009. V lednu 2010 pacient vykazoval příznaky hypotyreózy: přírůstek hmotnosti a pomalá mentace a přítomnost periferní hypotyreózy: FT4 při 4,31 pmol / L a TSH při 242,4 µUI / mL (Tabulka 2). Náš pacient proto představuje vzácnou souvislost THR s chronickou tyreoiditidou. Při léčbě levotyroxinem (100 µg / den) byly její poslední testy funkce štítné žlázy (květen 2010) normální: FT4, 15,57 pmol / L a TSH, 2,34 µUI / ml.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normální rozsah)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (poznámka / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
rozsah TSH) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol / L)) 9.5
FT3 (normální rozsah) 3.9 – 6.8
Tabulka 2
vývoj biochemických nálezů indexového pacienta.

3. Diskuse

náš indexový případ měl vysoké hladiny FT3, FT4 na horní hranici, nevhodný nedostatek potlačení TSH a klinické příznaky hypertyreózy. Poměr TSH α-podjednotka/TSH byl 1 a MRI nevykazovala žádný adenom hypofýzy. Tato zjištění vylučují možnost adenomu hypofýzy produkujícího TSH a naznačují přítomnost RTH.

RTH se vyskytuje u přibližně 1 případu na 40 000 živě narozených dětí . Familiární výskyt RTH byl zdokumentován přibližně v 75% případů . Dědičnost je obvykle autozomálně dominantní a přenos byl jasně recesivní pouze v jedné rodině .

RTH se dělí na dva fenotypy: GRTH a PRTH. Pacienti s GRTH jsou obvykle euthyroidní nebo hypothyroidní, zatímco pacienti s PRTH (jako je náš pacient) jsou obvykle hypermetaboličtí . U pacientů s GRTH nebyly pozorovány žádné rozdíly v absolutních hladinách TSH nebo volného hormonu štítné žlázy na rozdíl od pacientů s PRTH. Molekulární mechanismus k vysvětlení těchto dvou klinických fenotypů se ukázal jako nepolapitelný a mnoho autorů dospělo k závěru, že jsou součástí spektra stejné poruchy .

receptory hormonů štítné žlázy (TRs) jsou transkripční faktory závislé na ligandu, které zprostředkovávají biologické aktivity T3. TRs jsou kódovány geny THRA a THRB, které jsou umístěny na chromozomech 3 a 17, resp. Ačkoli THRA1 a THRB1 jsou všudypřítomně exprimovány, THRA1 je exprimován primárně v srdci, kost, a mozek, zatímco THRB1 je hojnější v játrech, ledviny, a štítná žláza. Exprese THRB2 je omezena na hypofýzu, hypotalamus, sítnici a vnitřní ucho a exprese THRB3 byla detekována hlavně v srdci a ledvinách .

většina případů RTH je způsobena mutacemi v genu THRB. RTH bez strukturální defekty THRB se však vyskytuje přibližně v 10% případů . Od první demonstrace non-TR RTH bylo identifikováno 29 subjektů patřících do 23 různých rodin .

předpokládá se, že kofaktor interagující s THR může být zodpovědný za projev RTH . Subjekty se stejnou mutací mohou vykazovat různé fenotypy, jako je naše pacientka a její dvě sestry, což naznačuje modulaci působení hormonů štítné žlázy jinými faktory.

pacienti, kteří vykazují zjevnou selektivní rezistenci hypofýzy, jsou nejobtížněji zvládnutelní. Pokud vykazují hypertyreózní funkce na tkáňových hladinách (jako náš pacient), obvykle vyžadují léčbu ke snížení zvýšených hladin hormonů štítné žlázy. Kyselina 3,5,3′ – Trijodtyrooctová (triak), fyziologický metabolit T3, může snížit hladiny TSH a endogenního hormonu štítné žlázy a zmírnit příznaky . Účinnost triaku je však variabilní a jeho účinek na srdeční frekvenci je často minimální, pravděpodobně proto, že snížení hladin hormonů štítné žlázy je kompenzováno vnitřním tyromimetickým účinkem léčiva. Naše pacientka nedostala triak a její příznaky hypertyreózy se po léčbě propranololem zlepšily.

souběžná autoimunitní tyreoiditida u pacientů s RTH je vzácně hlášena . Protože naše pacientka byla pozitivní na anti-TPO protilátky, diagnostikovali jsme ji jako RTH s náhodnou autoimunitní tyreoiditidou. Tato tyreoiditida může vysvětlit nedostatek důležitého zvýšení FT4. Hypotyreóza, kterou vyvinula v roce 2010, je způsobena zhoršením chronické tyreoiditidy a vyžadovala léčbu hormonem štítné žlázy.

na závěr jsme popsali 3letou historii mladé dívky s RTH a chronickou tyreoiditidou. Ukázala zvláštní fenotyp, který zahrnoval klinickou hypertyreózu, hypertenzi a zrychlený růst, bez strumy nebo očních příznaků. Tento klinický projev není u RTH obvyklý, protože u tohoto syndromu je často hlášena retardace růstu. Souvislost mezi RTH a tyreoiditidou komplikuje léčbu hypotyreózy, protože koncentrace TSH nemůže být spolehlivým markerem při sledování substituční terapie hormonem štítné žlázy.

náš pacient má novou mutaci I54V v genu TRB. Její matka a její dvě sestry byly asymptomatické, i když mají stejnou mutaci, a potřebují dlouhodobé sledování pro případný výskyt abnormální funkce štítné žlázy.

poděkování

autoři děkují profesorovi Patrice Rodienovi, profesorovi Yvefu Malthierymu a Dr. Frederique Favagner (Angers Hospital, Francie) za pomoc při molekulárním studiu a profesorovi Rafikovi Boukhrisovi (Endokrinologie, Tunis) za pomoc v této práci.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.