Target-mediated drug disposition (TMDD) model library-Mlxtran

Tato stránka představuje knihovnu modelů TMDD navrženou společností Lixoft. Obsahuje úvod do pojmů TMDD, popis obsahu knihovny, podrobné vysvětlení hierarchie přibližných modelů TMDD a pokyny pro výběr vhodného modelu.
knihovnu si můžete stáhnout zde. Všechny modely jsou textové soubory. Chcete-li jej použít, rozbalte vše například do složky TMDD.

  • Úvod do pojmů TMDD
  • knihovna modelů TMDD
  • přehled hierarchie modelů TMDD a aproximací
  • podrobný popis aproximací TMDD
    • Plný model
    • modely rychlé vazby (QE) a kvazi ustáleného stavu (QSS)
    • konstantní Rtot model
    • nevratný vazebný model
    • Wagnerův model
    • konstantní RTOT + nevratný vazebný model
    • Michaelis-Menten (mm) Model
  • pokyny pro výběr vhodného modelu
  • typické parametry pro TMDD
  • příklady molekul
  • rozšíření na složitější modely TMDD

Úvod do pojmů TMDD

koncept TMDD byl navržen jako vysvětlení nelineárního chování (porušení principu superpozice a distribučního objemu závislého na dávce) zobrazovaného některými léky, jako je bosentan. Koncept poprvé formuloval Gerhard Levy v

Levy, G. (1994). Farmakologická Cílová léková dispozice. Klinická Farmakologie Therapeutics, 56 (3), 248-252.

Levy popisuje TMDD následujícím způsobem: „podstatně větší podíl dávky těchto sloučenin s vysokou afinitou je vázán na cílová místa, natolik, že se tato interakce odráží ve farmakokinetických vlastnostech léčiva.“
cílově zprostředkovaná léková dispozice nastává, když vazba léčiva na cíl ovlivňuje distribuci a eliminaci léčiv. To je zvláště často případ biologických látek (viz část příklady molekul), jako jsou například monoklonální protilátky (pro přehled viz například Dostálek et al. (2013)), protože jsou navrženy tak, aby byly vysoce specifické a silně vázaly na svůj cíl. V tomto případě je léčivo eliminováno jak obvyklými lineárními clearance mechanismy, které dominují při vysokých koncentracích, když je cíl nasycený, tak nelineární clearance zprostředkovaná cílovým prostředkem (vazbou a internalizací komplexu lék-cíl), která je viditelná hlavně při nízkých koncentracích.

souhra těchto mechanismů vede ke komplexním křivkám koncentrace a času. K popisu pozorovaných dat Mager a Jusko ((2001) JPP 28 (6)) zavedli sadu rovnic, které zahrnují:

  • lineární eliminace ligandu (rychlost eliminace kel)
  • obrat receptoru (rychlost syntézy ksyn, rychlost degradace kdeg, počáteční koncentrace receptoru R0=ksyn/kdeg)
  • vazba ligandu na receptor za vzniku komplexu (rychlost vazby kon, rychlost disociace koff, disociační konstanta KD=koff/kon)
  • internalizace komplexu (rychlost syntézy ksyn, rychlost degradace kdeg, počáteční koncentrace receptoru R0 = ksyn / kdeg)
  • kint)
  • (volitelné) distribuce ligandu do periferního kompartmentu (míry K12 a K21)

klíčovou charakteristikou systémů TMDD je že farmakokinetické chování závisí na dávce. Zaměřme se na průběh koncentrace volného ligandu s několika dávkami různých velikostí. Na obrázku níže se podíváme na koncentraci (na stupnici log) s ohledem na čas. Kromě toho používáme bolusové podání a jeden kompartment pro ligand (případ dvou kompartmentů bude studován později).

jak je vidět na zelené křivce, když je počáteční koncentrace ligandu větší než počáteční koncentrace receptoru (zde R0=100), křivka koncentrace ligandu-čas zobrazuje složitý tvar (viz také Peletier et al. (2012)) s:

  • Fáze 1: strmý počáteční pokles, který odpovídá rychlé vazbě ligandu na receptor.
  • fáze 2: lineární eliminační fáze, kde je receptor nasycen ligandy (téměř nedochází k žádné vazbě ligandu na receptor) a ligand je eliminován obvyklými eliminačními procesy (renální filtrace atd.).
  • fáze 3: přechodná fáze, kde se ligand váže na již nasycený receptor.
  • Fáze 4: terminální eliminační fáze, kde k eliminaci volného ligandu dochází hlavně v důsledku internalizace (nebo degradace) cíle/receptoru, což posouvá vazebnou rovnováhu mimo rovnováhu, což vede k nové vazbě ligandu.

Všimněte si, že se zaměřujeme na koncentraci volného ligandu, takže vazba ligandu na receptor představuje“ eliminační “ mechanismus v tom, že snižuje koncentraci volného ligandu.

naopak, jak je vidět na červené křivce, pokud je počáteční koncentrace ligandu stejného řádu nebo nižší než koncentrace receptoru (zde R0=100), časová křivka koncentrace volného ligandu zobrazuje dvě fáze:

  • Fáze 1: strmý počáteční pokles, odpovídající rychlé vazbě ligandu na receptor
  • Fáze 4: terminální eliminační fáze, kde k eliminaci volného ligandu dochází hlavně v důsledku internalizace (nebo degradace) cílového/receptoru, což posouvá vazebnou rovnováhu mimo rovnováhu vedoucí k nové vazbě ligandu

Všimněte si, že v tomto případě není receptor nikdy nasycen ligandem a eliminace zprostředkovaná cílovým zprostředkováním obvykle dominuje nad lineární eliminací. Křivka tedy přechází přímo z fáze 1 do fáze 4.

níže uvádíme typické křivky koncentrace a času pro ostatní entity v lineární stupnici a log měřítku. Celkový ligand Ltot je součet volného ligandu L a vázaného ligandu P (komplexu). Celkový Rtot receptoru je součtem volného receptoru R a vázaného receptoru P (komplexu).

původní model TMDD a jeho aproximace jsou užitečné pro zachycení koncentračních dat, která zobrazují tento druh tvarů nebo jejich část. Níže nejprve popíšeme obsah knihovny, poté popíšeme různé modely a nakonec dáme pokyny k výběru vhodného modelu.

knihovna TMDD

knihovna obsahuje velké množství modelů TMDD odpovídajících různým aproximacím, různým administračním cestám, různým parametrizacím a různým výstupům. Celkem je k dispozici 608 modelových souborů. Uspořádání a pojmenování konvence umožňuje snadno procházet seznamem. Názvy souborů se řídí následujícím vzorem:

podávání

je možné pět různých typů podání:

  • bolus: iv bolus
  • infúze: infuze s rychlostí nebo délkou infuze uvedenou v datovém souboru (rychlost sloupce nebo TINF)
  • oral0: absorpce nulového řádu, s parametrem Tk0 po dobu
  • oral1: absorpce prvního řádu, s parametrem ka
  • oral1+bolus: absorpce prvního řádu nebo bolus v závislosti na dávce. Bolusové dávky musí být v datovém souboru označeny adm=1 a dávky prvního řádu (například perorální nebo subkutánní) adm=2.

Upozorňujeme, že opakované podávání je také povoleno. Pokud jsou nutné kombinace jiné než oral1 + bolus, lze soubor modelu duplikovat a upravit tak, aby zahrnoval druhý typ podávání. V modelu se typy správy rozlišují pomocí klíčového slova type nebo adm. V datové sadě musí být přítomen sloupec ADM.

Počet přihrádek

všechny modely jsou k dispozici buď s 1 přihrádkou, nebo se 2 přihrádkami (centrální a periferní). Dopad na chování modelu bude podrobně popsán v další části.

modely (aproximace)

vedle původního úplného systému TMDD rovnic bylo odvozeno několik aproximací, které odpovídají různým limitním případům. Hierarchie těchto aproximací a jejich dopad na chování modelu bude podrobně popsán v další části.

parametry

seznam parametrů je uveden v každém názvu souboru. Konvence pojmenování následuje Gibiansky et al. (2008), JPP 35 (5). Používáme parametry (ksyn, R0) místo (ksyn, kdeg) a (kon, KD) místo (kon, koff), protože umožňují snadnější inicializaci parametrů. Pro eliminační a periferní kompartment jsou možné dvě parametrizace, buď pomocí vůlí, nebo pomocí rychlostí. Kromě toho je k dispozici parametr Tlag pro zavedení časového zpoždění pro správu.

výstupy

výstupy modelu budou porovnány s pozorovanými daty. Pokud byl změřen pouze volný ligand L nebo celkový ligand Ltot, lze použít soubory končící na ‚outputL‘ a ‚outputLtot‘. Pokud byla změřena jedna nebo několik dalších entit, musí být soubory modelu přizpůsobeny pro výstup jedné nebo několika proměnných v sekci MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

pokud je přítomno více výstupů, budou výstupy přiřazeny pořadí s Ytypy definovanými v datovém souboru (první výstup modelu odpovídal pozorování s YTYPE=1, druhý výstup modelu odpovídal pozorování s YTYPE=2 atd.). Pro všechny modely s výjimkou modelu Michaelis-Menten TMDD jsou dostupné výstupy následující:

  • L: volný ligand
  • R: Volný cíl / receptor
  • P: Volný komplex
  • Ltot: celkový (volný + vázaný) ligand
  • Rtot: celkový (volný + vázaný) cíl/receptor
  • TO: obsazenost receptoru (to=R / Rtot)
  • RR: poměr volného receptoru k výchozí hodnotě (RR=R / R0)

pro model Michaelis-Menten TMDD je jako výstup k dispozici pouze volný ligand L.

přizpůsobení modelů pro více typů správy

kromě bolusu oral1+jsou modely z knihovny zapsány pouze pro jeden typ správy na datovou sadu. Lze je však snadno upravit tak, aby zvládly několik typů správ.
v datové sadě musí být dávky přiřazeny k identifikátoru podání ve sloupci ADM. V následujícím příkladu je první dávka přiřazena ADM=1 a druhá ADM=2. Sloupec CMT datových sad Nonmem lze často jednoduše označit jako sloupec ADM v Monolixu.

použití knihovny model files jako šablony, uživatel pak může vytvořit nový soubor modelu Přizpůsobení prohlášení depot v PK: blok jeho potřeby. V případě iv a subkutánních podání by se psalo:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

pro každou dávku použije depotní makro Vstupní rychlost bolusu nebo prvního řádu na cílovou L, v závislosti na identifikátoru ADM datové sady.

nezapomeňte do příkazu MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH zahrnout další parametry.

stáhnout

knihovnu si můžete stáhnout zde. Všechny modely jsou textové soubory. Chcete-li jej použít, rozbalte vše například do složky TMDD.

přehled hierarchie modelu

níže uvedený obrázek poskytuje přehled různých modelů, jejich parametrů a výsledné typické křivky koncentrace a času pro volný ligand. Jsou také zobrazeny předpoklady vedoucí z jedné aproximace do druhé.
grafy představují typické křivky koncentrace a času v log měřítku pro volný ligand L. grafika pochází z projektu Mlxplore definovaného níže. Šipky zobrazují stupně flexibility: zakřivené šipky označují, že úhel může být změněn, zatímco přímé šipky označují, že křivka může být posunuta.

můžete použít toto schéma, ale musíte citovat Lixoft při jeho použití (vysoce kvalitní PDF schéma zde). Několik komentářů pro lepší pochopení schématu:

  • modely QE a QSS jsou zobrazeny společně, protože jejich systém rovnic je stejný. Model QSS je však odvozen z plného modelu za použití předpokladu kvazi ustáleného stavu. V tomto případě je název nového parametru  k_{SS}=\frac{k_ {\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_ {\textrm{on}}}.
  • parametry pro druhý kompartment (k12 a k21) ovlivňují nelineární pokles koncentrace ve fázi 2, ale také svahy fáze 3 a 4 (což není znázorněno pro přehlednost). U modelů, které postrádají flexibilitu ve fázi 4 (IB, Wagner, MM a const Rtot+IB), je určitá flexibilita přítomna díky k12 a k21, ale úzce souvisí s tvarem nelinearity ve fázi 2.
  • v první a druhé řadě modelů ovlivňuje kint sklon fáze 4. Naopak, ve třetím a čtvrtém řádku, kint ovlivňuje počáteční čas fáze 3, který byl dříve ovlivněn ksyn. Všimněte si, že proto, že k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} a R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}}, ksyn a kint jsou příbuzné prostřednictvím K_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • zakroužkovaná čísla představují počet parametrů pro dvoukomorový model. V případě modelu s jedním oddílem by se počet parametrů snížil o dva. S jediným oddělením by fáze 2 byla lineární. Kromě toho by fáze 4 zcela chyběla pro IB, MM a const. Rtot + Ib modely. Tyto křivky lze vidět v části podrobný popis.
  • v modelu IB nemá parametr kint žádný vliv na koncentraci volného ligandu L, ale má na celkovou koncentraci ligandu Ltot. Pokud se měří pouze koncentrace volného ligandu L, Ib a const. Rtot + Ib modely jsou ekvivalentní.

Projekt Mlxplore umožňující současně prozkoumat chování sedmi modelů pro všechny entity je k dispozici zde. Odkomentujte řádky v sekcích <výstup> a < výsledky> pro přepnutí z L na jiné entity. Odkomentujte řádky v oddíle < DESIGN> a porovnejte dopad několika dávek. Nastavte k12=0, abyste prozkoumali chování modelu s jedním oddílem. Všimněte si, že u některých modelů byla přidána saturace při 1e-6, aby se zabránilo nekonečně malým hodnotám v případě jednoho oddílu. Na kartě „grafika“ v sekci „osy“ si můžete vybrat mezi lineární nebo logovou stupnicí. Chcete-li změnit typ správy, můžete přizpůsobit makro depot, přidat další parametry do vstupního seznamu a zadat hodnotu referenčního parametru v sekci <parametr>.

podrobný popis modelů

z důvodů přehlednosti má každý model vlastní vyhrazenou stránku. Všechny odkazy jsou níže.

  • Plný model
  • modely rychlé vazby (QE) a kvazi ustáleného stavu (QSS)
  • konstantní Model Rtot
  • nevratný model vazby
  • Wagnerův model
  • konstantní Rtot + nevratný model vazby
  • Michaelis-Menten (MM) model

pokyny pro výběr vhodného modelu

pokyny jsou uvedeny na samostatné webové stránce.

typické parametry pro TMDD

následující tabulka shrnuje typické parametry TMDD, jejich rozdělení, jejich obvyklý rozsah hodnot, jejich jednotky a možné kovariáty:

Všimněte si, že parametry související s vazbou (například Km, KD, kon, koff) závisí na chemických vlastnostech molekuly a je méně pravděpodobné, že se budou lišit od jednotlivce k jednotlivci, ve srovnání s objemy nebo parametry, které závisí na hladinách enzymů, jako je například kel.

rozsáhlý literární přehled hodnot parametrů pro monoklonální protilátky je také uveden v Le Dirks (2010).

příklady molekul

níže uvedená tabulka uvádí několik příkladů molekul zobrazujících TMDD. Biologové jsou typickými kandidáty na TMDD, ale malé molekuly mohou také zobrazovat kinetiku TMDD. Modely použité k popisu kinetiky těchto molekul se pohybují od jednoduchých MM TMDD modelů s jedním kompartmentem po celý TMDD model s 2 oddíly.

rozšíření na složitější modely TMDD

v této části navrhujeme odkazy na zdroje pro rozšíření navrhované knihovny modelů na složitější modely TMDD. Uživatel, který si přeje začlenit tato rozšíření, může jako výchozí bod použít soubory modelu knihovny.

PK/PD modelování

mechanistický přístup používaný v modelech TMDD usnadňuje rozšíření PK modelu na PK / PD model a předpokládá, že farmakologický účinek je úměrný koncentraci komplexu léčivého receptoru nebo cílové obsazenosti. PK / PD modely pro molekuly zobrazující kinetiku TMDD jsou například prezentovány v Bauer et al. (1999), JPB 27 (4), nebo v Mager et al. (2003), JPET 307 (3).

predikce farmakokinetiky u lidí z údajů na zvířatech

predikce farmakokinetiky u lidí je klíčovým krokem pro přesný odhad dávek pro první v klinických studiích u lidí. Často se používají dva přístupy: alometrické škálování a fyziologicky založené PK modely.

mezidruhové alometrické škálování

k předpovědi hodnot farmakokinetických parametrů člověka z údajů na zvířatech se pro malé molekuly často používá mezidruhové škálování. V nejběžnějším přístupu se parametry PK vztahují k tělesné hmotnosti pomocí mocenského zákona. Tento přístup se také často používá pro biologii, i když je třeba mít na paměti možný druhový rozdíl v cíli (Glassmann et al . (2016), JPP 43 (4)). Úspěchy a omezení jsou například uvedeny v Kagan et al. (2010, Pharm res 27) A Dong et al. (2011, Clin Pharm 50(2)).

fyziologicky založené TMDD modely

fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modely rozšiřují typické PK modely na více kompartmentů, které představují různé orgány nebo tkáně těla, s propojením odpovídajícím krevním tokům. Začlenění anatomie a fyziologie těla podrobnějším způsobem umožňuje předpovědět lidskou PK přizpůsobením objemů a toků zvířecího těla objemům lidského těla. Docela obecný model PBPK pro molekuly zobrazující kinetiku TMDD je uveden v Glassman et al. (2016), JPP 43 (3) a aplikován na čtyři monoklonální protilátky. U Tří z nich mohl model dobře předpovědět lidskou PK.

složitější modely PK TMDD

úplný model TMDD zde prezentovaný obsahuje řadu implicitních předpokladů, jako je žádná vazba v periferních tkáních, pouze jeden cíl, pouze jeden ligand a žádná přítomnost endogenních množství léčiva. Byly navrženy modely, které tyto hypotézy zmírňují. Jsou přezkoumány v Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) a zde navrhujeme krátký seznam možných rozšíření:

  • vazba v tkáňovém kompartmentu: Lowe et al. (2010), BCPT 106 (3).
  • více cílů: Gibiansky et al. (2010), JPP 37(4).
  • recycling receptor: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • imunitní odpověď: Perez-Ruixo et al. (2013), AAPS journal 15(1).
  • lékové interakce: Yan et al. (2012), JPP 39 (5)a Koch et al. (2017), JPP 44 (1).
  • přítomný endogenní lék: Koch et al. (2017), JPP.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.