Valsartan 160 mg tobolky

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, prostý, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálně aktivní, silný a specifický antagonista receptoru angiotensinu II (Ang II). Selektivně působí na podtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokádě AT1 receptoru valsartanem mohou stimulovat neblokovaný AT2 receptor, což zřejmě vyvažuje účinek AT1 receptoru. Valsartan nevykazuje žádnou parciální agonistickou aktivitu na AT1 receptoru a má mnohem (asi 20 000krát) větší afinitu k AT1 receptoru než k AT2 receptoru. Není známo, že by se Valsartan vázal nebo blokoval jiné hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Valsartan neinhibuje ACE (známé také jako kinináza II), která přeměňuje Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádný účinek na ACE a žádná potenciace bradykininu nebo látky P, je nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli spojeni s kašlem. V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého kašle signifikantně (P < 0, 05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených ACE inhibitory(2 ,6% oproti 7, 9 %). V klinické studii u pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby ACE inhibitory se u 19, 5% pacientů léčených valsartanem a u 19, 0% pacientů léčených thiazidovým diuretikem vyskytl kašel ve srovnání s 68, 5 % pacientů léčených ACE inhibitorem(P < 0, 05).

hypertenze

podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

u většiny pacientů po podání jedné perorální dávky dochází k nástupu antihypertenzní aktivity během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Během opakovaného dávkování je antihypertenzní účinek v podstatě přítomen během 2 týdnů a maximálních účinků je dosaženo během 4 týdnů a přetrvává během dlouhodobé léčby. V kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo významného dodatečného snížení krevního tlaku.

náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s rebound hypertenzí nebo jinými nežádoucími klinickými příhodami.

u pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií bylo prokázáno, že valsartan snižuje vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (redukce mikro albuminurie s valsartanem) hodnotila snížení vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/od) oproti amlodipinu (5-10 mg / od) u 332 pacientů s diabetem 2.typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 µ g/min; amlodipin: 55.4 µ g / min), normální nebo vysoký krevní tlak a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 µ mol / l). Po 24 týdnech byla UAE snížena (p<0, 001) o 42% (-24, 2 µ g/min; 95% CI: -40, 4 až -19, 1) u valsartanu a přibližně o 3% (-1, 7 µ g/min; 95% CI: -5, 6 až 14, 9) u amlodipinu navzdory podobné míře snížení krevního tlaku v obou skupinách.

studie Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu při snižování SAE u 391 pacientů s hypertenzí (BP=150/88 mmHg) s diabetem typu 2, albuminurií (průměr=102 µ g / min; 20-700 µ g / min) a zachovaná funkce ledvin (průměrný sérový kreatinin = 80 µ mol / l). Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg / den) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem studie bylo stanovit optimální dávku valsartanu pro snížení SAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu. Po 30 týdnech byla procentuální změna ve Spojených arabských emirátech významně snížena o 36% oproti výchozí hodnotě u valsartanu 160 mg (95%CI: 22 až 47%) a o 44% u valsartanu 320 mg (95% CI: 31 až 54%). Byl učiněn závěr, že 160-320 mg valsartanu vedlo ke klinicky významnému snížení UAE u hypertenzních pacientů s diabetem 2.typu.

nedávný infarkt myokardu

valsartan u akutního infarktu myokardu (VALIANT) byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní, dvojitě zaslepená studie u 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu a známkami, příznaky nebo radiologickým důkazem městnavého srdečního selhání a/nebo důkazem systolické dysfunkce levé komory (projevující se jako ejekční frakce ≤ 40% radionuklidovou ventrikulografií nebo ≤ 35% echokardiografií nebo komorovým kontrastem angiografie). Pacienti byli randomizováni do 12 hodin až 10 dnů po nástupu příznaků infarktu myokardu na valsartan, kaptopril nebo kombinaci obou. Průměrná délka léčby byla dva roky. Primárním cílovým parametrem byl čas do mortality ze všech příčin.

Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snižování mortality ze všech příčin po infarktu myokardu. Mortalita ze všech příčin byla podobná ve skupinách s valsartanem (19,9 %), kaptoprilem (19,5%) a valsartanem+kaptoprilem (19,3%). Kombinace valsartanu s kaptoprilem nepřidala další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem v mortalitě ze všech příčin na základě věku, pohlaví, rasy, výchozí léčby nebo základního onemocnění. Valsartan byl také účinný při prodlužování a snižování kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, rekurentního infarktu myokardu, resuscitované srdeční zástavy a nefatální cévní mozkové příhody (sekundární složený cílový parametr).

bezpečnostní profil valsartanu byl v souladu s klinickým průběhem pacientů léčených po infarktu myokardu. Pokud jde o funkci ledvin, zdvojnásobení sérového kreatininu bylo pozorováno u 4,2% pacientů léčených valsartanem, 4,8% pacientů léčených valsartanem+kaptoprilem a 3,4% pacientů léčených kaptoprilem. Přerušení z důvodu různých typů renální dysfunkce se vyskytlo u 1, 1% pacientů léčených valsartanem, 1, 3% pacientů léčených valsartanem+kaptoprilem a 0, 8% pacientů léčených kaptoprilem. Hodnocení funkce ledvin by mělo být zahrnuto do hodnocení pacientů po infarktu myokardu.

nebyl zjištěn žádný rozdíl v mortalitě ze všech příčin, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě, pokud byly betablokátory podávány společně s kombinací valsartanu+kaptoprilu, samotného valsartanu nebo samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla mortalita nižší ve skupině pacientů léčených beta blokátory, což naznačuje, že známý přínos beta blokátorů u této populace byl v této studii zachován.

srdeční selhání

Val-HeFT byla randomizovaná, kontrolovaná mezinárodní klinická studie s valsartanem ve srovnání s placebem o morbiditě a mortalitě u 5 010 pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II (62%), III (36%) a IV (2%), kteří dostávali obvyklou léčbu LVEF <40% a vnitřním diastolickým průměrem levé komory (LVIDD) >2, 9 cm/m2. Výchozí léčba zahrnovala ACE inhibitory (93%), diuretika (86%), digoxin (67%) a betablokátory (36%). Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární cílové parametry: mortalitu ze všech příčin (čas do smrti) a složenou mortalitu a morbiditu srdečního selhání (čas do první morbidní příhody) definovanou jako smrt, náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo intravenózní inotropní nebo vazodilatační látky po dobu čtyř hodin nebo déle bez hospitalizace.

v podskupině pacientů, kteří nedostávali ACE inhibitory (n=366), byly přínosy pro morbiditu největší. V této podskupině byla mortalita ze všech příčin významně snížena valsartanem ve srovnání s placebem o 33% (95% CI: -6% až 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo významně sníženo o 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

v celkové populaci léčené valsartanem vykazovali pacienti významné zlepšení ve třídě NYHA a známky a příznaky srdečního selhání, včetně dušnosti, únavy, edému a šelestu ve srovnání s placebem. Pacienti léčení valsartanem měli lepší kvalitu života, jak prokázala změna skóre kvality života v Minnesotě se srdečním selháním oproti výchozí hodnotě v cílovém parametru než placebo. Ejekční frakce u pacientů léčených valsartanem byla signifikantně zvýšena a LVIDD ve srovnání s placebem významně snížena od výchozí hodnoty.

pediatrická populace

hypertenze

antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let a 165 pediatrických pacientů ve věku od 1 do 6 let. Poruchy ledvin a močových cest a obezita byly nejčastějšími základními zdravotními stavy, které potenciálně přispívají k hypertenzi u dětí zařazených do těchto studií.

klinické zkušenosti u dětí ve věku od 6 let

v klinické studii zahrnující 261 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let, pacienti s tělesnou hmotností <35 kg dostávali 10, 40 nebo 80 mg tablet valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky) a pacienti s tělesnou hmotností ≥35 kg dostávali 20, 80 a 160 mg tablet valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky). Na konci 2 týdnů valsartan snížil systolický i diastolický krevní tlak v závislosti na dávce. Celkově tři dávky valsartanu (nízké, střední a vysoké) významně snížily systolický krevní tlak o 8, 10, 12 mm Hg od výchozí hodnoty. Pacienti byli znovu randomizováni, aby buď pokračovali ve stejné dávce valsartanu, nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří nadále dostávali střední a vysoké dávky valsartanu, byl systolický krevní tlak v minimu -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. U pacientů, kteří dostávali nízkou dávku valsartanu, byl systolický krevní tlak v minimu podobný jako u pacientů, kteří dostávali placebo. Celkově byl antihypertenzní účinek valsartanu závislý na dávce konzistentní ve všech demografických podskupinách.

v jiné klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 18 let byli vhodní pacienti randomizováni do skupiny užívající tablety valsartanu nebo enalaprilu po dobu 12 týdnů. Děti o hmotnosti ≥18 kg a <35 kg dostávaly valsartan 80 mg nebo enalapril 10 mg; osoby mezi ≥35 kg a <80 kg dostávaly valsartan 160 mg nebo enalapril 20 mg; osoby ≥80 kg dostávaly valsartan 320 mg nebo enalapril 40 mg. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů užívajících valsartan (15 mmHg) a enalapril (14 mm Hg) (non-inferiorita p-hodnota <0, 0001). Konzistentní výsledky byly pozorovány u diastolického krevního tlaku se snížením o 9,1 mmHg u valsartanu a 8,5 mmHg u enalaprilu.

ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 17 let dostávali vhodní pacienti (systolický TK ≥95.percentil pro věk, pohlaví a výšku) valsartan po dobu 18 měsíců k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Ze 150 pacientů účastnících se této studie dostávalo 41 pacientů současně antihypertenziva. Pacienti byli dávkováni na základě svých hmotnostních kategorií pro počáteční a udržovací dávky. Pacienti s hmotností >18 až < 35 kg, ≥35 až < 80 kg a ≥ 80 až < 160 kg dostávali 40 mg, 80 mg a 160 mg a dávky byly titrovány na 80 mg, 160 mg a 320 mg po jednom týdnu. Jedna polovina zařazených pacientů (50,0%, n=75) měla CKD, přičemž 29,3% (44) pacientů mělo CKD Stupeň 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73 m2) nebo stupeň 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2). Průměrné snížení systolického krevního tlaku bylo 14,9 mmHg u všech pacientů (výchozí hodnota 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly TK (systolický i diastolický TK <95. percentil), bylo mírně vyšší ve skupině s CKD (79,5%) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2%).

klinické zkušenosti u dětí mladších 6 let

byly provedeny dvě klinické studie u pacientů ve věku od 1 do 6 let s 90 a 75 pacienty. Do těchto studií nebyly zařazeny žádné děti mladší než 1 rok. V první studii byla účinnost valsartanu potvrzena ve srovnání s placebem, ale odpověď na dávku nebyla prokázána. Ve druhé studii byly vyšší dávky valsartanu spojeny s větším snížením TK, ale trend odpovědi na dávku nedosáhl statistické významnosti a rozdíl v léčbě ve srovnání s placebem nebyl významný. Vzhledem k těmto nesrovnalostem se valsartan u této věkové skupiny nedoporučuje (viz bod 4.8).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s valsartanem u všech podskupin pediatrické populace u srdečního selhání a srdečního selhání po nedávném infarktu myokardu. Viz bod 4.2 informace o použití u dětí.

dvě velké randomizované kontrolované studie (ONTARGET (probíhající Telmisartan samotný a v kombinaci s Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) zkoumaly použití kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptoru angiotensinu II.

přípravek ONTARGET byla studie provedená u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu doprovázeného důkazem poškození koncových orgánů. VA NEPHRON-D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, zatímco ve srovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem jsou tyto výsledky relevantní také pro jiné ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II by proto neměly být užívány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Nadmořská výška (studie aliskirenu u diabetu 2. typu s použitím cílových parametrů kardiovaskulárního a renálního onemocnění) byla studie určená k testování přínosu přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptoru angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena kvůli zvýšenému riziku nežádoucích výsledků. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.