et tilfælde af resistens over for skjoldbruskkirtelhormon med kronisk Thyroiditis: opdagelse af en ny Mutation (i54v)

abstrakt

resistens over for skjoldbruskkirtelhormon (RTH) er en sjælden lidelse, der er kendetegnet ved variabel vævshyporresponsivitet over for skjoldbruskkirtelhormon, normalt forårsaget af mutationer i skjoldbruskkirtelhormonreceptoren beta (tr-kar). Det er rapporteret, at serum hos patienter med RTH er fri for autoantistoffer mod thyroglobulin (Tg) og thyroidea peroksidase (TPO), undtagen i sjældne tilfælde, hvor tilfældig autoimmun thyroiditis også er til stede. Vi beskriver en 13-årig pige med kronisk thyroiditis og RTH. Denne patient havde øget plasmafri T3, fri T4 ved de øvre grænser med ikke-undertrykt TSH. Hun havde perifere manifestationer af skjoldbruskkirtelhormonoverskud, hypertension og vækstacceleration. Anti-TPO antistoffer var positive. Sekvensanalyse af tr-Kris-genet blev udført og afslørede en ny mutation I54V i ekson 4. Den samme mutation blev også fundet hos moderen og to asymptomatiske søstre. Den kliniske præsentation af vores patient er ikke sædvanlig i RTH, fordi væksthæmning ofte rapporteres i dette syndrom. Forbindelsen mellem RTH og thyroiditis komplicerer håndteringen af hypothyreoidisme.

1. Introduktion

Thyroidhormonresistens (RTH) er en sjælden og normalt autosomal dominerende lidelse, der er kendetegnet ved reduceret målvævsresponsivitet over for skjoldbruskkirtelhormoner. Siden Refetoff et al. beskrevet dette syndrom i 1967 er over 1000 tilfælde blevet identificeret .

Skjoldbruskkirtelhormonsekretion stimuleres af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH), selv under en negativ feedback af skjoldbruskkirtelhormoner. RTH er kendetegnet ved høje niveauer af cirkulerende skjoldbruskkirtelhormon og uhensigtsmæssigt normal eller forhøjet værdi af TSH.

tidligere blev RTH opdelt i generaliseret RTH (GRTH) og hypofyse RTH (PRTH) . PRTH er ekstremt sjælden, og generelt stilles diagnosen stort set på baggrund af tilstedeværelsen af de kliniske tegn og symptomer på hypertyreoidisme . Baseret på symptomer og tegn har denne underklassificering ikke et logisk grundlag, fordi disse to præsentationer opstår hos personer med samme mutation .

forbindelsen mellem RTH og tr-kar-genet blev fundet i 1988 . Siden da er der påvist cirka 100 mutationer i dette gen . Det er rapporteret, at serum hos patienter med RTH er fri for autoantistoffer mod thyroglobulin (Tg) og thyroidea peroksidase (TPO), undtagen i de sjældne tilfælde, hvor tilfældig autoimmun thyroiditis også er til stede .

i denne undersøgelse beskriver vi en 13-årig pige med kronisk thyroiditis og RTH. Hun havde manifestationer af perifert skjoldbruskkirtelhormonoverskud, hypertension, vækstacceleration, upassende sekretion af TSH og øgede anti-TPO-antistoffer. Genetisk analyse afslørede en ny mutation i54v i ekson4 af tr-genet. Denne mutation blev fundet i indekssagen, hendes mor og to asymptomatiske søstre.

2. Case Report

en 13-årig pige blev set i 2007 på grund af hypertension behandlet siden 2005 af Acebutolol 400 mg/dag og Captopril 50 mg/dag. Hun havde en fuldtidsfødsel, efterfulgt af en normal udvikling i den nyfødte periode. Da hun først blev set på vores klinik, vejede hun 67 kg (>97 percentil), hendes højde var 174 cm (+3 SD), hendes blodtryk var 150/10 mmHg, og hendes pulsfrekvens var 90 slag/min. Hendes skjoldbruskkirtel var normal, men hun havde kliniske symptomer på hyperthyroidisme (fingerskælv og fugtig hud), men ingen okulære tegn eller symptomer. Hun havde ingen familiehistorie med skjoldbruskkirtelsygdomme. På det tidspunkt afslørede hendes skjoldbruskkirtelfunktionstest fri T4, 17,9 end 25 pmol/L (normalt interval 10,3–24,4) og TSH, 7,84 end 5,68 kurui/mL (normalt interval 0,4–4,0). Disse tests blev kontrolleret ved radioimmunologisk analyse, og undersøgelserne viste fri T4, 15,2 pmol/L (normalt interval, 11-25), fri T3, 9,5 pmol/L (normalt interval, 3,9–6,8) og TSH, 18,5 kurui/mL. (normalt interval, 0,17-4,0). Alle de andre årsager til sekundær hypertension blev elimineret (nyreårsager, Cushings syndrom, akromegali, feokromocytom og hypermineralokorticisme). Anti-TPO-antistoffer (238 UI/mL) var positive, hvilket tyder på mild kronisk thyroiditis. Ultrasonografi viste ingen struma, men en heterogen skjoldbruskkirtel. Alle familiemedlemmer havde normale FT4-og TSH-niveauer (tabel 1).

FT4 (pmol/L) TSH (kurui / mL)
indekset patient Se tekst og tabel 2
far 13.1 1.03
Mor 17.6 3.86
1 søster 17.8 1.53
2 søster 17.8 2.31
3 søster 17.4 1.55
4. søster 18.3 1.49
5 søster 20.2 1.9
normalområde 10.3–24.4 0.4–4.0
tabel 1
biokemiske fund af familiemedlemmerne.

niveauet af TSH-underenhed var 0,33-underenhed / mL (interval, 0,05–0,9), og forholdet TSH-underenhed/TSH var 1. Magnetisk resonansbilleddannelse af sellar-regionen viste ingen unormale fund (Figur 1). Sekvensanalyse af tr-Krist-genet blev udført i indekssagen, hendes begge forældre, hendes fem søstre og hendes fire nevøer. Alle medlemmer gav deres informerede samtykke til at deltage i denne undersøgelse. Leukocyt-DNA blev ekstraheret fra blodprøver ved hjælp af standardmetoder. Resultatet afslørede en ny mutation i54v i ekson4 af tr-kar-genet med en substitution af isoleucin med valin, og patienten blev diagnosticeret som et tilfælde af THR-syndrom. Den samme mutation blev også fundet hos moderen og to asymptomatiske søstre (figur 2).

Figur 1

magnetisk resonansbilleddannelse af vores patients sellarregion: ingen unormale fund.

figur 2

stamtavle af familien.

Propranolol (20 mg to gange dagligt) og Enalapril (20 mg/dag) blev givet til vores patient, og hendes symptomer på hypertension og hyperthyreoidisme blev kontrolleret.

periodiske skjoldbruskkirtelfunktionstest under opfølgning viste FT4 ved den øvre grænse med ikke-undertrykt TSH indtil September 2009. I januar 2010 præsenterede patienten symptomer på hypothyreoidisme: vægtøgning og langsom mentation og tilstedeværelse af perifer hypothyreoidisme: FT4 ved 4,31 pmol/L og TSH ved 242,4 kurui/mL (tabel 2). Vores patient præsenterer derfor en sjælden forening af THR med kronisk thyroiditis. Hendes sidste skjoldbruskkirtelfunktionstest (maj 2010) var normale: FT4, 15,57 pmol/L og TSH, 2,34 kurui/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normalt interval)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (bemærkning / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH range) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol / L)) 9.5
FT3 (normalt interval) 3.9 – 6.8
tabel 2
udvikling af indekspatientens biokemiske fund.

3. Diskussion

vores indekssag havde høje niveauer af FT3, FT4 ved den øvre grænse, upassende mangel på TSH-undertrykkelse og kliniske symptomer på hypertyreoidisme. TSH-underenheden/TSH-forholdet var 1, og MR viste ingen hypofyseadenom. Disse fund udelukker muligheden for TSH-producerende hypofyseadenom og antyder tilstedeværelsen af RTH.

RTH findes i omkring 1 tilfælde pr 40.000 levendefødte . Familiær forekomst af RTH er dokumenteret i cirka 75% af tilfældene . Arv er normalt autosomal dominerende, og transmission var tydeligt recessiv i kun en familie .

RTH er klassificeret i to fænotyper: GRTH og PRTH. Patienter med GRTH er typisk euthyroid eller hypothyroid, mens patienter med PRTH (såsom vores patient) normalt er hypermetaboliske . Ingen forskelle i de absolutte niveauer af TSH eller frit skjoldbruskkirtelhormon observeres hos GRTH-patienter i modsætning til PRTH-patienter. En molekylær mekanisme til at forklare disse to kliniske fænotyper har vist sig undvigende, og mange forfattere har konkluderet, at de er en del af et spektrum af den samme lidelse .

Thyroidhormonreceptorer (TRs) er ligandafhængige transkriptionsfaktorer, som formidler de biologiske aktiviteter af T3. Tr ‘ er er kodet for af thra-og THRB-generne, som er placeret på henholdsvis kromosomer 3 og 17 . Selvom THRA1 og THRB1 udtrykkes allestedsnærværende, thra1 udtrykkes primært i hjertet, knogle, og hjerne, hvorimod THRB1 er mere rigeligt i leveren, nyre, og skjoldbruskkirtlen. THRB2-ekspression er begrænset til hypofysen, hypothalamus, nethinden og det indre øre, og THRB3-ekspression er hovedsageligt blevet påvist i hjertet og nyrerne .

de fleste tilfælde af RTH er forårsaget af mutationer i THRB-genet. Imidlertid forekommer RTH uden en strukturel THRB-defekt i cirka 10% af tilfældene . Siden den første demonstration af ikke-TR RTH er 29 personer , der tilhører 23 forskellige familier, blevet identificeret .

det er blevet postuleret, at en cofaktor, der interagerer med THR, kan være ansvarlig for manifestationen af RTH . Emner med samme mutation kan udvise forskellige fænotyper som vores patient og hendes to søstre, hvilket tyder på modulering af skjoldbruskkirtelhormonhandlinger af andre faktorer.

patienter, der har tilsyneladende selektiv hypofyseresistens, er de sværeste at håndtere. Hvis de udviser hyperthyroid-funktioner på vævsniveauer (som vores patient), kræver de generelt behandling for at reducere de forhøjede skjoldbruskkirtelhormonniveauer. 3,5,3 ‘ – Triiodothyroeddikesyre (TRIAC), en fysiologisk metabolit af T3, kan reducere TSH og endogene thyroidhormonniveauer og lindre symptomer . Effekten af TRIAC er imidlertid variabel, og dens virkning på hjerterytmen er ofte minimal, sandsynligvis fordi faldet i skjoldbruskkirtelhormonniveauer opvejes af lægemidlets iboende tyromimetiske virkning. Vores patient modtog ikke TRIAC, og hendes symptomer på hypertyreose forbedredes efter behandling med propranolol.

samtidig autoimmun thyroiditis hos patienter med RTH er sjældent rapporteret . Da vores patient var positiv for anti-TPO antistoffer, diagnosticerede vi hende som at have RTH med tilfældig autoimmun thyroiditis. Denne thyroiditis kan forklare manglen på vigtig forhøjelse af FT4. Den hypothyroidisme, hun udviklede i 2010, skyldes forværring af kronisk thyroiditis og krævede behandling med skjoldbruskkirtelhormon.

afslutningsvis har vi beskrevet den 3-årige historie af en ung pige med RTH og kronisk thyroiditis. Hun viste en bestemt fænotype, der omfattede klinisk hyperthyroidisme, hypertension og accelereret vækst uden goiter eller okulære tegn. Denne kliniske præsentation er ikke sædvanlig i RTH, fordi væksthæmning ofte rapporteres i dette syndrom. Forbindelsen mellem RTH og thyroiditis komplicerer håndteringen af hypothyreoidisme, fordi TSH-koncentrationen ikke kan være en pålidelig markør til overvågning af erstatningsterapi med skjoldbruskkirtelhormon.

vores patient har en ny mutation I54V i TRB-genet. Hendes mor og hendes to søstre var asymptomatiske, selvom de har den samme mutation, og de har brug for en langsigtet opfølgning for det eventuelle udseende af en unormal skjoldbruskkirtelfunktion.

anerkendelser

forfatterne takker Professor Patrice Rodien, Professor Yvef Malthiery og Dr. Favagner (Angers Hospital, Frankrig) for deres hjælp i Molekylær undersøgelse og Professor Rafik Boukhris (Endocrinology, Tunis) for hans hjælp i dette arbejde.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.