Target-mediated drug disposition (TMDD) Model library-Mlkstran

denne side præsenterer TMDD-modelbiblioteket foreslået af Licksoft. Det inkluderer en introduktion til tmdd-koncepterne, beskrivelsen af bibliotekets indhold, en detaljeret forklaring af hierarkiet af tmdd-model tilnærmelser og retningslinjer for at vælge en passende model.
du kan hente biblioteket her. Alle modeller er tekstfiler. For at bruge det skal du udtrække alt i en tmdd-mappe for eksempel.

  • Introduktion til tmdd-koncepter
  • TMDD-modelbiblioteket
  • oversigt over hierarkiet af tmdd-modeller og tilnærmelser
  • detaljeret beskrivelse af tmdd-tilnærmelser
    • fuld model
    • hurtig binding (KE) og kvasi steady-state (KSS) modeller
    • konstant rtot model
    • irreversibel bindingsmodel
    • vognmodel
    • konstant RTOT + irreversibel bindingsmodel
    • Michaelis-Menten (mm) Model
  • retningslinjer for at vælge en passende model
  • typiske parametre for TMDD
  • eksempler på molekyler
  • udvidelser til mere komplekse tmdd-modeller

Introduktion til tmdd-koncepter

begrebet TMDD er blevet foreslået som en forklaring på den ikke-lineære opførsel (krænkelse af superpositionsprincippet og dosisafhængigt distributionsvolumen), der vises af nogle lægemidler, såsom bosentan. Konceptet blev først formuleret af Gerhard Levy i

Levy, G. (1994). Farmakologisk målmedieret lægemiddeldisposition. Klinisk Farmakologisk Terapi, 56 (3), 248-252.

Levy beskriver TMDD på følgende måde: “en betydeligt større brøkdel af dosis af disse højaffinitetsforbindelser er bundet til målsteder, nok til, at denne interaktion afspejles i lægemidlets farmakokinetiske egenskaber.”
Målmedieret lægemiddeldisponering sker, når bindingen af lægemidlet til målet påvirker lægemiddelfordelingen og elimineringen. Dette er især ofte tilfældet for biologiske stoffer (Se afsnit eksempler på molekyler), såsom monoklonale antistoffer for eksempel (for en gennemgang, se for eksempel Dostalek et al. (2013)), fordi de er designet til at være meget specifikke og stærkt binde til deres mål. I dette tilfælde elimineres lægemidlet både via sædvanlige lineære clearancemekanismer, der dominerer ved høje koncentrationer, når målet er mættet, og ikke-lineær målmedieret clearance (via binding og internalisering af lægemiddelmålkomplekset), der hovedsageligt er synligt ved lave koncentrationer.

samspillet mellem disse mekanismer resulterer i komplekse koncentrationstidskurver. For at beskrive de observerede data har Mager og Jusko ((2001) JPP 28(6)) indført et sæt ligninger, der omfatter:

  • den lineære eliminering af liganden (eliminationshastighed kel)
  • omsætningen af receptoren (syntesehastighed ksyn, nedbrydningshastighed kdeg, initial receptorkoncentration R0=ksyn/kdeg)
  • bindingen af liganden til receptoren for at danne komplekset (bindingshastighed kon, dissociationshastighed koff, dissociationskonstant KD=koff/kon)
  • internaliseringen af komplekset (rate Kint)
  • (valgfrit) fordelingen af liganden til et perifert rum (satser K12 og K21)

et centralt kendetegn ved tmdd-systemer er at den farmakokinetiske adfærd afhænger af dosis. Lad os fokusere på det frie ligandkoncentrationstidskursus med flere doser af forskellige størrelser. I nedenstående figur ser vi på koncentrationen (på logskala) med hensyn til tid. Derudover bruger vi en bolusadministration og et enkelt rum til liganden (sagen med to rum vil blive undersøgt senere).

som det kan ses på den grønne kurve, når den indledende koncentration af ligand er større end den indledende receptorkoncentration (her R0=100), viser ligandkoncentrationstidskurven en kompleks form (Se også Peletier et al. (2012) med:

  • fase 1: stejlt indledende fald svarende til den hurtige binding af liganden til receptoren.
  • fase 2: lineær eliminationsfase, hvor receptoren er mættet med ligander (næsten ikke mere binding af ligand til receptor sker), og liganden elimineres via sædvanlige eliminationsprocesser (nyrefiltrering osv.).
  • fase 3: overgangsfase, hvor liganden binder til den ikke længere mættede receptor.
  • fase 4: terminal eliminationsfase, hvor eliminering af den frie ligand hovedsageligt sker på grund af internalisering (eller nedbrydning) af målet/receptoren, som skifter bindingsbalancen ud af balance, hvilket fører til ny binding af ligand.

Bemærk, at vi fokuserer på koncentrationen af den frie ligand, således at binding af liganden til receptoren udgør en “eliminationsmekanisme”, idet den reducerer koncentrationen af fri ligand.

på det modsatte, som det kan ses på den røde kurve, hvis den indledende ligandkoncentration er af samme størrelsesorden eller lavere end receptorkoncentrationen (her R0=100), viser den frie ligandkoncentrationstidskurve to faser:

  • fase 1: stejlt indledende fald svarende til den hurtige binding af liganden til receptoren
  • fase 4: terminal eliminationsfase, hvor eliminering af den frie ligand hovedsageligt sker på grund af internalisering (eller nedbrydning) af målet/receptoren, som skifter bindingsbalancen ud af balance, hvilket fører til ny binding af ligand

Bemærk, at receptoren i dette tilfælde aldrig er mættet med ligand, og målmedieret eliminering dominerer normalt over den lineære eliminering. Kurven går således direkte fra fase 1 til fase 4.

nedenfor viser vi de typiske koncentrationstidskurver for de andre enheder i lineær skala og logskala. Den samlede ligand Ltot er summen af fri ligand L og bundet ligand P (kompleks). Den samlede receptor Rtot er summen af fri receptor R og bundet receptor P (kompleks).

den originale tmdd-model og dens tilnærmelser er nyttige til at fange koncentrationsdata, der viser denne type figurer eller en del af dem. Nedenfor beskriver vi først bibliotekets indhold, derefter beskriver vi de forskellige modeller og giver endelig retningslinjer for at vælge en passende model.

TMDD-biblioteket

biblioteket indeholder et stort antal tmdd-modeller svarende til forskellige tilnærmelser, forskellige administrationsruter, forskellige parameteriseringer og forskellige output. I alt er 608 modelfiler tilgængelige. Bestillings-og navngivningskonventionen tillader let at gennemse listen. Filnavnene følger mønsteret nedenfor:

Administration

fem forskellige typer administrationer er mulige:

  • bolus: iv bolus
  • infusion: infusion med hastighed eller infusionsvarighed angivet i datasættet (kolonnehastighed eller TINF)
  • oral0: nulordensabsorption, med parameter Tk0 i varigheden
  • oral1: førsteordensabsorption, med parameter ka
  • oral1+bolus: førsteordensabsorption eller bolus afhængigt af dosis. Bolusdoser skal mærkes med ADM=1 i datasættet og førsteordensdoser (f.eks. oral eller subkutan) med ADM=2.

Bemærk, at gentagne administrationer også er tilladt. Hvis andre kombinationer end oral1+bolus er nødvendige, kan modelfilen duplikeres og ændres til at omfatte en anden administrationstype. I modellen skelnes administrationstyperne ved hjælp af type-eller adm-nøgleordet. I datasættet skal en adm-kolonne være til stede.

antal rum

Alle modeller fås enten med 1 rum eller med 2 rum (central og perifer). Virkningen på modeladfærd vil blive detaljeret i næste afsnit.

modeller (tilnærmelser)

ved siden af det originale fulde tmdd-system af ligninger er der afledt flere tilnærmelser svarende til forskellige grænsetilfælde. Hierarkiet af disse tilnærmelser og deres indvirkning på modeladfærd vil blive detaljeret i næste afsnit.

parametre

listen over parametre er nævnt i hvert filnavn. Navngivningskonventionen følger Gibiansky et al. (2008), JPP 35(5). Vi bruger parametrene (ksyn, R0) i stedet for (ksyn, kdeg) og (kon, KD) i stedet for (kon, koff), fordi de tillader en lettere initialisering af parametrene. Til eliminering og perifert rum er to parameteriseringer mulige, enten ved hjælp af frirum eller ved hjælp af hastigheder. Derudover er en parameter Tlag tilgængelig for at indføre en tidsforsinkelse for administrationen.

udgange

modeludgangene matches med de observerede data. Hvis kun den frie ligand L eller den samlede ligand Ltot er blevet målt, kan filerne, der slutter med ‘outputL’ og ‘outputLtot’, bruges henholdsvis. Hvis en eller flere andre enheder er blevet målt, skal modelfilerne tilpasses til at udsende en eller flere variabler i MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH sektionen.

hvis der er flere udgange, matches udgangene efter ordre med de Ytyper, der er defineret i datasættet (første modeloutput matchet med observationer med YTYPE=1, anden modeloutput matchet med observationer med YTYPE=2 osv.). For alle modeller undtagen Michaelis-Menten tmdd-modellen er de tilgængelige output følgende:

  • L: fri ligand
  • R: frit mål/receptor
  • P: frit kompleks
  • Ltot: total (fri + bundet) ligand
  • Rtot: total (fri + bundet) mål/receptor
  • til: receptorbelægning (til=R/Rtot)
  • RR: forholdet mellem fri receptor og baseline værdi (RR=r/R0)

for Michaelis-Menten TMDD-modellen er kun den gratis ligand L tilgængelig som output.

tilpasning af modellerne til flere administrationstyper

undtagen oral1+bolus skrives modellerne fra biblioteket kun til en administrationstype pr.datasæt. De kan dog let ændres til at håndtere flere typer administrationer.
i datasættet skal doserne knyttes til en administrationsidentifikator i adm-kolonnen. I eksemplet nedenfor tildeles den første dosis ADM=1 og den anden til ADM=2. Ofte kan CMT-kolonnen I ikke-mem-datasæt simpelthen mærkes som adm-kolonne i Monoliks.

ved hjælp af biblioteksmodelfilerne som en skabelon kan brugeren derefter oprette en ny modelfil, der tilpasser depot-udsagnene i PK: – blokken til dens behov. I tilfælde af iv og sub-kutane administrationer ville man skrive:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

for hver dosis anvender depotmakroen en bolus-eller førsteordens Indgangshastighed på målet L afhængigt af datasættets adm-id.

glem ikke at medtage de Yderligere parametre i MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH – erklæringen.

Hent

du kan hente biblioteket her. Alle modeller er tekstfiler. For at bruge det skal du udtrække alt i en tmdd-mappe for eksempel.

oversigt over modelhierarkiet

nedenstående figur giver et overblik over de forskellige modeller, deres parameter og den resulterende typiske koncentrationstidskurve for den frie ligand. Antagelserne, der fører fra en tilnærmelse til en anden, er også afbildet.
plottene repræsenterer typiske koncentrationstidskurver i logskala for den frie ligand L. grafikken kommer fra et Mlplore-projekt defineret nedenfor. Pilene skildrer graden af fleksibilitet: buede pile angiver, at vinklen kan ændres, mens lige pile angiver, at kurven kan forskydes.

du kan bruge denne ordning, men du skal citere , når du bruger den (pdf-skema af høj kvalitet her). Et par kommentarer for bedre at forstå ordningen:

  • modellerne vises sammen, fordi deres ligningssystem er det samme. Modellen er dog afledt af den fulde model ved hjælp af en kvasi steady-state antagelse. I dette tilfælde er navnet på den nye parameter K_{SS}=\frac{k_{\tekstrm{int}}+k_{\tekstrm{off}}}{k_{\tekstrm{on}}}.
  • parametrene for det andet rum (k12 og k21) påvirker det ikke-lineære koncentrationsfald i fase 2, men også skråningerne af fase 3 og 4 (som ikke er afbildet for klarhed). I de modeller, der mangler fleksibilitet i fase 4 (Ib, vogn, MM og const Rtot+IB), er der en vis fleksibilitet på grund af k12 og k21, men det er tæt relateret til formen af ikke-linearitet i fase 2.
  • i den første og anden række af modeller påvirker kint hældningen af fase 4. På den modsatte side påvirker kint i tredje og fjerde række starttidspunktet for fase 3, som tidligere var påvirket af ksyn. Bemærk, at fordi k_{\tekstrm{int}}=k_{\tekstrm{deg}} og R_0=\frac{k_{\tekstrm{syn}}}{k_{\tekstrm{deg}}}, ksyn og kint er relateret via k_{\tekstrm{syn}}=R_0\:k_{\tekstrm{int}}.
  • de cirklede tal repræsenterer antallet af parametre for en model med to rum. I tilfælde af en model med et rum reduceres antallet af parametre med to. Med et enkelt rum ville fase 2 være lineær. Derudover ville fase 4 helt mangle for IB, MM og const. Rtot + Ib modeller. Disse kurver kan ses i afsnittet detaljeret beskrivelse.
  • i Ib-modellen har Kint-parameteren ingen indflydelse på den frie ligandkoncentration L, men den har på den samlede ligandkoncentration Ltot. Hvis kun den frie ligandkoncentration l måles, er IB og const. Rtot + Ib-modeller er ækvivalente.

et projekt, der giver mulighed for samtidig at udforske de syv modellers adfærd for alle enheder, er tilgængelig her. Frigør linjerne i sektionerne < OUTPUT>og < resultater> for at skifte fra L til andre enheder. Frigør linjerne i afsnit < DESIGN> for at sammenligne virkningen af flere dosismængder. Indstil k12=0 for at undersøge opførslen af en model med et rum. Bemærk, at der blev tilføjet en mætning ved 1e-6 for nogle modeller for at undgå uendeligt små værdier i det ene rum. På fanen ” grafisk “i afsnittet” akser ” kan du vælge mellem lineær eller logskala. For at ændre administrationstypen kan du tilpasse depotmakroen, tilføje de ekstra parametre til inputlisten og give en referenceparameterværdi i afsnittet <PARAMETER>.

detaljeret beskrivelse af modellerne

af klarhedsårsager har hver model sin egen dedikerede side. Alle links er nedenfor.

  • fuld model
  • hurtigbinding og kvasi steady state (KSS) modeller
  • konstant rtot model
  • irreversibel bindingsmodel
  • Vognmodel
  • konstant Rtot + irreversibel bindingsmodel
  • Michaelis-Menten (mm) Model

retningslinjer for at vælge en passende model

retningslinjerne er angivet på en separat hjemmeside.

typiske parametre for TMDD

efter sidens tale af Leonid Gibiansky opsummerer nedenstående tabel de typiske tmdd-parametre, deres fordeling, deres sædvanlige værdiområde, deres enheder samt mulige kovariater:

bemærk, at parametre relateret til bindingen (såsom Km, KD, kon, koff) afhænger af molekylets kemiske egenskaber og er mindre tilbøjelige til at variere fra individ til individ sammenlignet med volumener eller parametre, der afhænger af f.eks.

en omfattende litteraturgennemgang af parameterværdier for monoklonale antistoffer præsenteres også i Le Dirks (2010).

eksempler på molekyler

nedenstående tabel viser et par eksempler på molekyler, der viser TMDD. Biologics er typiske kandidater til TMDD, men små molekyler kan også vise TMDD kinetik. Modellerne, der bruges til at beskrive kinetikken for disse molekyler, spænder fra enkle MM TMDD-modeller med et rum til den fulde TMDD-model med 2 rum.

udvidelser til mere komplekse tmdd-modeller

i dette afsnit foreslår vi links til ressourcer for at udvide det foreslåede bibliotek med modeller til mere komplekse TMDD-modeller. Den bruger, der ønsker at indarbejde disse udvidelser, kan bruge biblioteksmodelfilerne som udgangspunkt.

PK/PD-modellering

den mekanistiske tilgang, der anvendes i tmdd-modeller, gør det let at udvide PK-modellen til en PK/PD-model og antage, at den farmakologiske virkning er proportional med koncentrationen af lægemiddelreceptorkomplekset eller til målbelægningen. PK / PD-modeller til molekyler, der viser TMDD-kinetik, præsenteres for eksempel i Bauer et al. (1999), JPB 27 (4) eller i Mager et al. (2003), JPET 307(3).

forudsigelse af human PK fra dyredata

forudsigelsen af den humane PK af lægemidler er et vigtigt trin til nøjagtig estimering af doser til først i humane kliniske forsøg. To tilgange anvendes ofte: allometrisk skalering og fysiologisk baserede PK-modeller.

allometrisk skalering mellem arter

for at forudsige humane farmakokinetiske parameterværdier ud fra dyredata bruges skalering mellem arter ofte til små molekyler. I den mest almindelige tilgang er PK-parametrene relateret til kropsvægten ved hjælp af en magtlov. Denne tilgang bruges også ofte til biologiske stoffer, selvom mulig artsforskel i målet skal huskes (Glassmann et al. (2016), JPP 43(4)). Succeser og begrænsninger præsenteres for eksempel i Kagan et al. (2010, Pharm Res 27) og Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

fysiologisk baserede tmdd-modeller

fysiologisk baserede farmakokinetiske (PBPK) modeller udvider typiske PK-modeller til flere rum, der repræsenterer de forskellige organer eller væv i kroppen, med sammenkoblinger svarende til blodstrømme. Inkorporeringen af kroppens anatomi og fysiologi på en mere detaljeret måde gør det muligt at forudsige menneskelig PK ved at tilpasse dyrelegemets volumener og strømme til menneskets krop. En ret generisk pbpk-model til molekyler, der viser TMDD-kinetik, præsenteres i Glassman et al. (2016), JPP 43 (3), og anvendt på fire monoklonale antistoffer. For tre af dem kunne modellen godt forudsige den menneskelige PK.

mere komplekse PK TMDD-modeller

den fulde tmdd-model, der præsenteres her, indeholder et antal implicitte antagelser, såsom ingen binding i perifere væv, kun et mål, kun en ligand og ingen tilstedeværelse af endogene lægemiddelmængder. Der er foreslået modeller, der lindrer disse hypoteser. De gennemgås i Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6), og vi foreslår her en kort liste over mulige udvidelser:

  • binding i vævskammeret: Et al. (2010), BCPT 106(3).
  • flere mål: Gibiansky et al. (2010), JPP 37(4).
  • receptor genbrug: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • immunrespons. (2013), AAPS journal 15(1).
  • lægemiddelinteraktioner: Yan et al. (2012), JPP 39 (5) og Koch et al. (2017), JPP 44(1).
  • endogent lægemiddel til stede: Koch et al. (2017), JPP.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.