valproinsyre

12.13.2.3 valproinsyre

VPA (Depakene-kar) blev godkendt til brug som AED i 1978. Den sædvanlige voksne dosis er 1000-3000 mg dag-1, med en effektiv plasmakoncentration på 50-120 liter ml−1 (Bassil og Pedley 2003). Det har vist sig at være teratogent hos mus, rotter, kaniner, hamstere, gerbils og primater; det inducerede primært misdannelser i knoglesystemet, kraniofacial region, nyre og neuralrøret (Schardein 2000). Blandt de første rapporter om misdannelser hos mennesker var rapporten fra Robert og Guibaud (1982) om en stigning i NTD ‘ er. Siden denne rapport har en række epidemiologiske undersøgelser vist teratogenicitet induceret af VPA, specifikt en stigning i NTD ‘ er (gennemgået af Alsdorf og Visynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). En nylig gennemgang af Koren et al. (2006) foreslog, at andre større misdannelser end NTD ‘ er også blev induceret af VPA. Analyse af data indsamlet i det nordamerikanske AED-Graviditetsregister har også indikeret en samlet øget risiko for misdannelse, når VPA blev taget under graviditet. 2005).

flere undersøgelser har vist, at risikoen for misdannelser blev øget med højere doser VPA. Mads et al. (2002) rapporterede en stigende grad af misdannelser med stigende VPA-dosis, ligesom Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) fandt en signifikant effekt af VPA−dosis, hvor oddsforholdet for at have et barn med en misdannelse steg næsten 3 gange, når VPA-dosis var større end 1500 mg dag-1. I deres rapport i 2003 Vajda et al. (2003) observerede en gennemsnitlig VPA-dosis på 2081 mg i graviditeter, hvilket resulterede i et barn med en misdannelse og 1149 mg i graviditeter uden fødselsdefekt. 2003). I en senere rapport i 2004 observerede de en gennemsnitlig VPA−dosis på 1975 mg dag−1 hos mødre til spædbørn med misdannelser og 1128 mg dag-1 hos mødre til spædbørn, der ikke havde strukturelle defekter (Vajda et al. 2004). I en mere grundig analyse af dette dosisrespons observerede de, at doser af VPA på 1400 mg dag−1 eller højere (enten i monoterapi eller polyterapi) var mere tilbøjelige til at være forbundet med fødslen af et barn med en strukturel defekt (Vajda og Eadie 2005). Koren et al. (2006) gennemgik flere kohortestudier og rapporterede, at risikoen for et misdannet afkom steg statistisk ved 600 mg dag−1, men de største risici blev observeret ved VPA−doser på mindst 1000 mg dag-1. I morgen et al. (2006) rapporterede ingen forskel i VPA−dosis af kvinder, der havde misdannede spædbørn (1053,5 mg dag−1) og kvinder, der havde et ikke−malformet barn (936 mg dag-1); der var dog en ubetydelig tendens mod et dosisrespons med den højeste misdannelsesrate blandt spædbørn af kvinder, der tog mindst 1000 mg VPA dag-1. Samren et al. (1999) fandt en højere risiko for en misdannelse blandt afkom af kvinder, der tog mindst 1000 mg dag−1 sammenlignet med kvinder, der tog karrus 600 mg dag−1. Kaneko et al. (1999) fandt også en signifikant stigning i misdannelseshastighed ved doser på 1000 mg dag−1 eller derover. Meador et al. (2006) rapporterede en højere forekomst af alvorlige bivirkninger (fosterdød eller større misdannelse) med VPA−doser ved eller over mediandosis i første trimester (900 mg dag-1). Samlet set viser disse undersøgelser, at kvinder, der tager større doser af VPA (lut1000 mg dag−1), har en større risiko for at få et barn med en større medfødt misdannelse; det er imidlertid ikke klart, hvordan den øgede dosis VPA bidrager til en øget risiko for misdannelser.

mekanismen for VPA-inducerede defekter er ukendt. Nogle af de tidlige undersøgelser pegede på en ændring i folatniveauer. Folattilskud har vist sig at reducere forekomsten af NTD ‘ er (gennemgået af Hansen 2008; 1998). Imidlertid beskrev Yerby (2003) tre tilfælde, hvor folattilskud ikke kunne forhindre NTD ‘ er hos afkom fra VPA-behandlede epileptiske kvinder og Candito et al. (2007) beskrev yderligere fire tilfælde. Selvom det ikke er specifikt for VPA, når man undersøger registerdata, Vajda et al. (2006) fandt ingen forskel i periconceptional folattilskud mellem kvinder, der havde misdannet afkom, og dem, der havde normale afkom. Lignende fund blev rapporteret af Holmes et al. (2004) og Meador et al. (2006).

flere dyreforsøg viste en beskyttende virkning af folat eller andre forbindelser involveret i en carbonoverførselsreaktioner på VPA-inducerede NTD ‘ er, skønt undersøgelserne ikke var enstemmige i denne konklusion. Et al. (1987) viste først, at folinsyre reducerede forekomsten af NTD ‘ er i en in vivo musemodel. En undersøgelse udført ved hjælp af rotte hele embryokultur fandt imidlertid ingen beskyttelse, der tilbydes af folinsyre (Hansen og Grafton 1991); folsyre og 5-methyl-tetrahydrofolat var heller ikke i stand til at beskytte mod VPA-induceret NTD ‘ er in vitro (Hansen et al. 1995a) eller in vivo (Hansen et al. 1995b). Imidlertid folinsyre (Dayson et al. 2006; Padmanabhan og Shafiullah 2003), methionin (Ehlers et al. 1996), og vitamin B12. 1992) har vist sig i forskellige dyremodeller at mindske VPA-induceret NTD ‘er, mens folinsyre i en anden dyremodel ikke mindskede forekomsten af NTD’ er. 1992). Homocystein øgede forekomsten af VPA-inducerede NTD ‘ er in vivo hos mus (Padmanabhan et al. 2006). Der er forskelle mellem disse undersøgelser i de anvendte doser, tidspunkt for dosering og anvendte musstammer; alle disse forskelle kunne til dels forklare, at undersøgelserne ikke kunne replikere hinanden. Samlet set antyder de ufattelige dyredata og de humane data, at folatmangel muligvis ikke er mekanismen for VPA-induceret NTD ‘ er.

en anden potentiel mekanisme er aktivering af PEROKSISOM proliferator-aktiveret receptor (PPAR). Et antal strukturelle analoger af VPA er blevet udviklet og fundet at afvige i deres teratogene potentiale (Nau et al. 1991). I et forsøg på at udvikle en kortvarig skærm med høj kapacitet til teratogent potentiale, Lampen et al. (1999) fandt ud af, at VPA og teratogene analoger aktiverede PPAR-kur in vitro. De observerede senere, at denne effekt var specifik for PPAR-Kris; skønt PPAR-Kris og PPAR-Kris også blev aktiveret af VPA og nogle af analogerne, var det kun PPAR-Kris, der var i stand til at skelne teratogen fra ikke-teratogene analoger (Lampen et al. 2001). PPAR-Kris udtrykkes i musembryoner under neurulation, men dets rolle i teratogenese er ikke klar.

VPA har vist sig at hæmme aktiviteten af HDAC (Phiel et al. 2001). Nau ‘s gruppe har også undersøgt strukturaktivitetsforholdene mellem teratogene og ikke–teratogene strukturelle analoger af VPA og evnen til at hæmme Hdac’ er in vitro (Eikel et al. 2006). De observerede hyperacetylering af histon H4 inden for 15 minutter efter tilsætning af VPA eller en af analogerne. Der var en meget god generel sammenhæng mellem analogernes teratogene potentiale og graden af hyperacetylering af histon H4, men der var et par tilfælde, hvor de to slutpunkter ikke var enige. Hæmning af HDAC kunne ændre genekspression, og flere undersøgelser har vist ændringer i global genekspression i embryoner behandlet med VPA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada og Fujivara 2006; Okada et al. 2005) eller i specifikke gener som f.eks. 2000), som vides at være involveret i palatal udvikling (Nasarali et al. 2000).

en nylig undersøgelse har vist, at VPA i cellekultur kan producere ROS, som reduceres ved forbehandling med catalase (Defoort et al. 2006). Lægemidlet øgede også homolog rekombination, et slutpunkt til reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud, og dette slutpunkt blev også reduceret ved forbehandling med katalase. Tidligere in vivo-arbejde havde vist, at tilskud med E-vitamin, et antioksidant, var i stand til at reducere VPA-inducerede NTD ‘er hos mus, og disse resultater kunne antyde, at VPA forårsagede NTD’ er ved dannelsen af ROS (Al Deeb et al. 2000).

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.