Ein Fall von Resistenz gegen Schilddrüsenhormon bei chronischer Thyreoiditis: Entdeckung einer neuartigen Mutation (I54V)

Zusammenfassung

Die Resistenz gegen Schilddrüsenhormon (RTH) ist eine seltene Erkrankung, die durch eine variable Gewebehyporesponsivität gegenüber Schilddrüsenhormon gekennzeichnet ist, die normalerweise durch Mutationen im Schilddrüsenhormonrezeptor beta (TRß) verursacht wird. Es wurde berichtet, dass das Serum von Patienten mit RTH frei von Autoantikörpern gegen Thyreoglobulin (Tg) und Schilddrüsenperoxidase (TPO) ist, außer in seltenen Fällen, in denen auch eine zufällige Autoimmunthyreoiditis vorliegt. Wir beschreiben ein 13-jähriges Mädchen mit chronischer Thyreoiditis und RTH. Dieser Patient hatte ein erhöhtes plasmafreies T3, freies T4 an den oberen Grenzen mit nicht unterdrücktem TSH. Sie hatte periphere Manifestationen von Schilddrüsenhormonüberschuss, Bluthochdruck und Wachstumsbeschleunigung. Anti-TPO-Antikörper waren positiv. Die Sequenzanalyse des TRß-Gens wurde durchgeführt und ergab eine neuartige Mutation I54V in Exon 4. Die gleiche Mutation wurde auch bei der Mutter und zwei asymptomatischen Schwestern gefunden. Das klinische Erscheinungsbild unseres Patienten ist bei RTH nicht gewohnheitsmäßig, da bei diesem Syndrom häufig über eine Wachstumsverzögerung berichtet wird. Der Zusammenhang zwischen RTH und Thyreoiditis erschwert das Management der Hypothyreose.

1. Einleitung

Die Schilddrüsenhormonresistenz (RTH) ist eine seltene und meist autosomal dominante Erkrankung, die durch eine verminderte Reaktionsfähigkeit des Zielgewebes auf Schilddrüsenhormone gekennzeichnet ist. Seit Refetoff et al. dieses Syndrom wurde 1967 beschrieben , über 1000 Fälle wurden identifiziert .

Die Sekretion von Schilddrüsenhormonen wird durch das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) stimuliert, das selbst unter einer negativen Rückkopplung durch Schilddrüsenhormone steht. Der RTH ist durch hohe Spiegel an zirkulierendem Schilddrüsenhormon und unangemessen normalen oder erhöhten TSH-Wert gekennzeichnet.

Früher wurde RTH in generalisierte RTH (GRTH) und Hypophysen-RTH (PRTH) unterteilt . PRTH ist extrem selten und wird im Allgemeinen weitgehend auf der Grundlage der klinischen Anzeichen und Symptome einer Hyperthyreose diagnostiziert . Basierend auf Symptomen und Anzeichen hat diese Unterklassifizierung keine logische Grundlage, da diese beiden Darstellungen bei Personen mit derselben Mutation auftreten .

Die Verknüpfung zwischen RTH und dem TRß-Gen wurde 1988 gefunden . Seitdem wurden ungefähr 100 Mutationen in diesem Gen nachgewiesen . Es wurde berichtet, dass das Serum von Patienten mit RTH frei von Autoantikörpern gegen Thyreoglobulin (Tg) und Schilddrüsenperoxidase (TPO) ist, außer in den seltenen Fällen, in denen auch eine zufällige Autoimmunthyreoiditis vorliegt .

In dieser Studie beschreiben wir ein 13-jähriges Mädchen mit chronischer Thyreoiditis und RTH. Sie hatte Manifestationen von peripherem Schilddrüsenhormonüberschuss, Bluthochdruck, Wachstumsbeschleunigung, unangemessener Sekretion von TSH und erhöhten Anti-TPO-Antikörpern. Die genetische Analyse ergab eine neuartige Mutation I54V im Exon4 des TRß-Gens. Diese Mutation wurde im Indexfall, ihrer Mutter und zwei asymptomatischen Schwestern gefunden.

2. Fallbericht

Ein 13-jähriges Mädchen wurde 2007 wegen Bluthochdruck gesehen, der seit 2005 mit Acebutolol 400 mg / Tag und Captopril 50 mg / Tag behandelt wurde. Sie hatte eine Vollzeitgeburt, gefolgt von einer normalen Entwicklung während der Neugeborenenperiode. Als sie zum ersten Mal in unserer Klinik gesehen wurde, wog sie 67 kg (> 97 Perzentil), war 174 cm groß (+ 3 SD), hatte einen Blutdruck von 150/10 mmHg und eine Pulsfrequenz von 90 Schlägen / min. Ihre Schilddrüse war normal, aber sie hatte klinische Symptome einer Hyperthyreose (Fingerzittern und feuchte Haut), aber keine Augenzeichen oder Symptome. Sie hatte keine Familiengeschichte von Schilddrüsenerkrankungen. Zu dieser Zeit zeigten ihre Schilddrüsenfunktionstests freies T4, 17,9 als 25 pmol / l (Normalbereich 10,3–24,4) und TSH, 7,84 als 5,68 µUI / ml (Normalbereich 0,4–4,0). Diese Tests wurden durch radioimmunologischen Assay kontrolliert, und die Untersuchungen zeigten freies T4, 15,2 pmol / l (Normalbereich, 11-25), freies T3, 9,5 pmol / l (Normalbereich, 3,9–6,8) und TSH, 18,5 µUI / ml. (normaler Bereich, 0,17-4,0). Alle anderen Ursachen der sekundären Hypertonie wurden eliminiert (Nierenursachen, Cushing-Syndrom, Akromegalie, Phäochromozytom und Hypermineralocortizismus). Anti-TPO-Antikörper (238 UI / ml) waren positiv, was auf eine leichte chronische Thyreoiditis hindeutet. Die Sonographie zeigte keinen Kropf, sondern eine heterogene Schilddrüse. Alle Familienmitglieder hatten normale FT4- und TSH-Spiegel (Tabelle 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µg/ml)
Der Index patient Siehe Text und Tabelle 2
Vater 13.1 1.03
Mutter 17.6 3.86
1. schwester 17.8 1.53
2. Schwester 17.8 2.31
3. Schwester 17.4 1.55
4. Schwester 18.3 1.49
5. Schwester 20.2 1.9
Normaler Bereich 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabelle 1
Biochemische Befunde der Familienmitglieder.

Der Gehalt an TSH α-Untereinheit betrug 0,33 µIU / ml (Bereich 0,05–0,9) und das Verhältnis TSH α-Untereinheit / TSH betrug 1. Die Magnetresonanztomographie der Sellaregion zeigte keine abnormalen Befunde (Abbildung 1). Die Sequenzanalyse des TRß-Gens wurde im Indexfall durchgeführt, ihre beiden Eltern, ihre fünf Schwestern, und ihre vier Neffen. Alle Mitglieder gaben ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie. Leukozyten-DNA wurde mit Standardmethoden aus Blutproben extrahiert. Das Ergebnis zeigte eine neuartige Mutation I54V in exon4 des TRß-Gens mit einer Substitution von Isoleucin für Valin, und der Patient wurde mit einem Fall von THR-Syndrom diagnostiziert. Die gleiche Mutation wurde auch bei der Mutter und zwei asymptomatischen Schwestern gefunden (Abbildung 2).

Abbildung 1

Magnetresonanztomographie der Sellaregion unseres Patienten: keine abnormalen Befunde.

Abbildung 2

Stammbaum der Familie.

Propranolol (20 mg zweimal täglich) und Enalapril (20 mg / Tag) wurden unserer Patientin verabreicht, und ihre Hypertonie- und Hyperthyreose-Symptome wurden kontrolliert.

Periodische Schilddrüsenfunktionstests während der Nachbeobachtung zeigten FT4 an der oberen Grenze mit nicht unterdrücktem TSH bis September 2009. Im Januar 2010 zeigte der Patient Symptome einer Hypothyreose: Gewichtszunahme und langsame Mention und Vorhandensein einer peripheren Hypothyreose: FT4 bei 4, 31 pmol / l und TSH bei 242, 4 µUI / ml (Tabelle 2). Unser Patient präsentiert daher eine seltene Assoziation von THR mit chronischer Thyreoiditis. Behandelt mit Levothyroxin (100 µg / Tag) waren ihre letzten Schilddrüsenfunktionstests (Mai 2010) normal: FT4, 15, 57 pmol / l und TSH, 2, 34 µUI / ml.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normaler Bereich)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (Anmerkung/ml)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH-Bereich) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol/L)) 9.5
FT3 (normaler Bereich) 3.9 – 6.8
Tabelle 2
Entwicklung der biochemischen Befunde des Indexpatienten.

3. Diskussion

Unser Indexfall hatte hohe FT3- und FT4-Spiegel an der Obergrenze, einen unangemessenen Mangel an TSH-Unterdrückung und klinische Symptome einer Hyperthyreose. Das TSH α-Untereinheit / TSH-Verhältnis betrug 1 und die MRT zeigte kein Hypophysenadenom. Diese Befunde schließen die Möglichkeit eines TSH-produzierenden Hypophysenadenoms aus und deuten auf das Vorhandensein von RTH hin.

RTH wird in etwa 1 Fall pro 40.000 Lebendgeburten gefunden . Das familiäre Auftreten von RTH wurde in etwa 75% der Fälle dokumentiert . Die Vererbung ist normalerweise autosomal dominant und die Übertragung war in nur einer Familie eindeutig rezessiv .

RTH wird in zwei Phänotypen eingeteilt: GRTH und PRTH. Patienten mit GRTH sind typischerweise euthyroid oder hypothyroid, während Patienten mit PRTH (wie unser Patient) normalerweise hypermetabolisch sind . Bei GRTH-Patienten wurden im Gegensatz zu PRTH-Patienten keine Unterschiede in den absoluten Spiegeln von TSH oder freiem Schilddrüsenhormon beobachtet. Ein molekularer Mechanismus zur Erklärung dieser beiden klinischen Phänotypen hat sich als schwer fassbar erwiesen, und viele Autoren sind zu dem Schluss gekommen, dass sie Teil eines Spektrums derselben Störung sind .

Schilddrüsenhormonrezeptoren (TRs) sind ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren, die die biologischen Aktivitäten von T3 vermitteln. TRs werden von den Genen THRA und THRB kodiert, die sich auf den Chromosomen 3 bzw. 17 befinden . Obwohl THRA1 und THRB1 ubiquitär exprimiert werden, wird THRA1 hauptsächlich in Herz, Knochen und Gehirn exprimiert, während THRB1 in Leber, Niere und Schilddrüse häufiger vorkommt. Die Expression von THRB2 ist auf die Hypophyse, den Hypothalamus, die Netzhaut und das Innenohr beschränkt, und die Expression von THRB3 wurde hauptsächlich im Herzen und in der Niere nachgewiesen .

Die meisten Fälle von RTH werden durch Mutationen im THRB-Gen verursacht. RTH ohne strukturellen THRB-Defekt tritt jedoch in etwa 10% der Fälle auf . Seit der ersten Demonstration von Non-TR RTH wurden 29 Probanden aus 23 verschiedenen Familien identifiziert .

Es wurde postuliert, dass ein Cofaktor, der mit THR interagiert, für die Manifestation von RTH verantwortlich sein könnte . Probanden mit der gleichen Mutation können wie unsere Patientin und ihre beiden Schwestern unterschiedliche Phänotypen aufweisen, was auf eine Modulation der Schilddrüsenhormonwirkung durch andere Faktoren hindeutet.

Patienten mit offensichtlicher selektiver Hypophysenresistenz sind am schwierigsten zu behandeln. Wenn sie Hyperthyreose-Merkmale auf Gewebeebene aufweisen (wie unser Patient), müssen sie im Allgemeinen behandelt werden, um die erhöhten Schilddrüsenhormonspiegel zu senken. 3,5,3′-Trijodthyroessigsäure (TRIAC), ein physiologischer Metabolit von T3, kann den TSH- und endogenen Schilddrüsenhormonspiegel senken und die Symptome lindern . Die Wirksamkeit von TRIAC ist jedoch variabel und seine Wirkung auf die Herzfrequenz ist oft minimal, wahrscheinlich weil die Abnahme der Schilddrüsenhormonspiegel durch die intrinsische thyromimetische Wirkung des Arzneimittels ausgeglichen wird. Unsere Patientin erhielt kein TRIAC und ihre Symptome einer Hyperthyreose verbesserten sich nach der Behandlung mit Propranolol.

Begleitende Autoimmunthyreoiditis bei Patienten mit RTH wird selten berichtet . Da unsere Patientin positiv auf Anti-TPO-Antikörper war, diagnostizierten wir bei ihr RTH mit zufälliger Autoimmunthyreoiditis. Diese Thyreoiditis kann das Fehlen einer wichtigen Erhöhung von FT4 erklären. Die Hypothyreose, die sie 2010 entwickelte, ist auf eine Verschlimmerung der chronischen Thyreoiditis zurückzuführen und erforderte eine Behandlung mit Schilddrüsenhormon.

Abschließend haben wir die 3-jährige Geschichte eines jungen Mädchens mit RTH und chronischer Thyreoiditis beschrieben. Sie zeigte einen bestimmten Phänotyp, der klinische Hyperthyreose, Bluthochdruck und beschleunigtes Wachstum ohne Kropf oder Augenzeichen umfasste. Dieses klinische Erscheinungsbild ist bei RTH nicht üblich, da bei diesem Syndrom häufig über eine Wachstumsverzögerung berichtet wird. Der Zusammenhang zwischen RTH und Thyreoiditis erschwert die Behandlung der Hypothyreose, da die TSH-Konzentration kein zuverlässiger Marker für die Überwachung der Ersatztherapie mit Schilddrüsenhormon sein kann.

Unser Patient hat eine neuartige Mutation I54V im TRB-Gen. Ihre Mutter und ihre beiden Schwestern waren asymptomatisch, obwohl sie die gleiche Mutation haben, und sie brauchen eine langfristige Nachsorge für das eventuelle Auftreten einer abnormalen Schilddrüsenfunktion.

Danksagung

Die Autoren danken Professor Patrice Rodien, Professor Yvef Malthiery und Dr. Frederique Favagner (Angers Hospital, Frankreich) für ihre Hilfe bei der molekularen Untersuchung und Professor Rafik Boukhris (Endokrinologie, Tunis) für seine Unterstützung bei dieser Arbeit.

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