Innovativer Ansatz bei interstitieller Zystitis: Vaginalpessare mit Diazepam- Eine Vorstudie

Zusammenfassung

Blasenschmerzen sind eine charakteristische Störung der interstitiellen Zystitis. Diazepam ist bekannt für seine krampflösende Wirkung bei der Behandlung von Muskelhypertonus. Ziel dieser Arbeit war es, Vaginalpessare als intravaginales Verabreichungssystem von Diazepam zur Behandlung von interstitieller Zystitis zu entwickeln und zu charakterisieren. Insbesondere wurde die Leistung von zwei Arten von Formulierungen mit und ohne Beta-Glucan verglichen. Insbesondere die Herstellung von Pessaren gemäß dem modifizierten Pharmakopöenprotokoll, der Aufbau der Analysemethode zur Bestimmung von Diazepam, die pH-Wert-Bewertung, das Auflösungsprofil und der Photostabilitätstest wurden berichtet. Die Ergebnisse zeigten, dass das modifizierte Protokoll es ermöglichte, optimale Vaginalpessare ohne Luftblasen, mit guter Konsistenz und Handhabung und mit guten pH-Profilen zu erhalten. Zur Bestimmung der Diazepammenge wurden spektralphotometrisch Kalibrierkurven mit guten Korrelationskoeffizienten unter Verwendung von Placebo-Pessaren als Matrix unter Zusatz von Diazepam-Standardlösung erhalten. Diese Methode erwies sich als sinnvoll und genau, um die Menge des Arzneimittels in Chargen zu bestimmen. Auflösungsprofile zeigten eine vollständige Diazepamfreisetzung kurz nach 15 Minuten, auch wenn Beta-Glucan-Pessare das Medikament langsamer freisetzten. Schließlich wurde eine mögliche Arzneimittelphotodegradation nach verstärkter UV-sichtbarer Exposition bewertet.

1. Einleitung

Interstitielle Zystitis (IC), auch als schmerzhaftes Blasensyndrom bekannt, ist eine belastende, chronische Blasenerkrankung unbekannter Ursache mit Symptomen von Schmerzen, Druck oder Beschwerden im Zusammenhang mit der Blase und in der Regel begleitet von einer häufigen und dringenden Notwendigkeit, Tag und Nacht zu urinieren . Schmerzen oder Beschwerden sind das wichtigste und schwächende Symptom dieser Störung. Es kann als Unbehagen oder Empfindlichkeit oder Reizung oder Brennen in der Blase, in Form von Krämpfen in oder um die Blase oder stechenden oder brennenden Vaginalschmerzen oder einfach als Druckgefühl auf oder in der Blase oder als Völlegefühl empfunden werden, selbst wenn sich nur wenig Urin in der Blase befindet. IC-Schmerzen können nicht nur von der Blase, sondern auch von nahe gelegenen Muskeln, Nerven und sogar von anderen Körperteilen ausgehen . Mit der Zeit lernen die meisten Patienten den subtilen Unterschied in den Symptomen zwischen einem IC-Flare, der durch direkte Blasenreizung verursacht wird (d. H., Diät) gegen einen Muskelkrampf (d. H. Sex, Autofahren usw.). Blasenwandreizung hat eine Tendenz, mehr von einem scharfen, intensiven Schmerz zu schaffen. Beckenbodenmuskelkrämpfe erzeugen ein tieferes, schwereres Brennen, das das Sitzen unangenehmer machen kann. Nervenschmerzen können elektrischer, heißer oder sengender Natur sein. Jede potenzielle Schmerzquelle hat ihre eigenen Symptome und Behandlungen.

Trotz aller durchgeführten Forschungen und Studien wurde bisher keine Möglichkeit gefunden, diese Krankheit zu heilen, und es gibt auch kein einziges Medikament, das bei allen Patienten wirksam ist. Trotzdem gibt es viele verschiedene Möglichkeiten, um zu versuchen. Die Behandlung von IC sollte sich auf die Schmerzen und urologischen Symptome wie Dringlichkeit und Häufigkeit konzentrieren. Das Schmerzmanagement sollte jedoch eine wichtige Rolle spielen . Wenn die Schmerzen sehr stark sind und nicht auf die Standardbehandlung ansprechen, kann eine Überweisung in die Schmerzklinik ratsam sein.

Tatsächlich wurden zur Schmerztherapie viele Wirkstoffklassen verabreicht. Benzodiazepine (BZDs) gelten als die Behandlung der Wahl für die akute Behandlung von starken Schmerzen. BZDs haben einen schnellen Wirkungseintritt, sobald sie in das zentrale Nervensystem abgegeben werden, und sind sicher . Insbesondere Diazepam ist ein lang wirkendes Benzodiazepin mit antikonvulsiven, anxiolytischen, beruhigenden, muskelrelaxierenden und amnesischen Eigenschaften. Es hat jedoch eine kurze Wirkdauer und sollte intravenös oder rektal verabreicht werden. Insbesondere ist die Resorption nach oraler Verabreichung von Tabletten in der Regel langsamer als nach parenteraler oder rektaler Verabreichung . Stattdessen sollten Darreichungsformen, die für die rektale Verabreichung bestimmt sind, keine Reizung verursachen, eine gute Retention im unteren Bereich des Dickdarms aufweisen und ausreichend geeignet sein, um vom Patienten akzeptiert zu werden.

Nach diesen Überlegungen untersuchte Balkis die Freisetzung von Diazepam aus verschiedenen konventionellen und hohlen Suppositorienbasen und kam zu dem Schluss, dass die besten Ergebnisse unter Verwendung von Glycerin-Gelatine und Glycerin-PEG1540 als wasserlösliche Basen erzielt wurden .

Derzeit verschreiben einige Ärzte vaginale Diazepam (Valium) -Zäpfchen oder -tabletten, um die Schmerzen bei Beckenbodenfunktionsstörungen, interstitieller Zystitis, Vulvaschmerzen und sexuellen Schmerzen zu lindern. Dies verursacht weniger Schläfrigkeit als Nebenwirkung als orales Valium, kann aber dennoch zu einer leichten Sedierung führen . Dosierung ist in der Regel 5-10 mg Valium compoundiert (in einer Paraffinbasis), beginnend einmal pro Nacht und Titration. Ein alternativer Weg zur rektalen Verabreichung von Diazepam kann als intravaginaler Weg angesehen werden, um eine zusätzliche Behandlung von Blasenschmerzen bei interstitieller Zystitis in Betracht zu ziehen. Unter Berücksichtigung aller oben genannten Fakten wurden mit Diazepam beladene Vaginalpessare formuliert und charakterisiert, um einen innovativen therapeutischen Ansatz für schmerzhafte Symptome, Merkmale der interstitiellen Zystitis, vorzuschlagen .

Insbesondere Diazepam-beladene Vaginalpessare, die in dieser Studie beschrieben wurden, wurden mit Beta-Glucan-Zusatz als aktiver Hilfsstoff formuliert. Laut Literatur verhindert und behandelt Beta-Glucan Mukositis durch Wundheilung und Gewebereorganisation , und dieser Aspekt ist sehr interessant, da Patienten mit interstitieller Zystitis ein geschädigtes Schleimgewebe mit Ulzerationen aufweisen.

2. Materialien und Reagenzien

Diazepampulver (DZP) wurde von FIS-SPA (Italien) zur Verfügung gestellt; β-Glucan (CM-Glucan-Granulat, SD = 0,85) und Gelatine (Maschenweite 20, Charge 4767) Pellets wurden von Mibelle Biochemistry bzw. Lapi-Gelatine s.p.a. Diazepam wurde mit behördlicher Genehmigung bezogen. Alle anderen Materialien waren von analytischer Qualität.

2.1. Herstellung von DZP-Vaginalpessaren

Vaginal beladene Pessare wurden durch Hydratisieren von Gelatine in Wasser über Nacht hergestellt. Gelatine wurde in einem Ultraschallthermalbad bei 85 °C bis zur vollständigen Fusion erhitzt. Gleichzeitig wurden Glycerin und β-Glucan wässrige Lösung getrennt erhitzt (bei 85°C) und schließlich miteinander vermischt. β-Glucan-Glycerin-Gemisch wurde zu geschmolzener Gelatine gegeben und kräftig gerührt, um eine homogene Formulierung zu erhalten. Schließlich wurde DZP-Pulver zugegeben und die erhaltene Formulierung beschallt und in die Formen gegossen. Placebo-Pessare wurden ebenfalls mit dem gleichen Verfahren ohne DZP-Sucht hergestellt. Placebo und beladene Pessare wurden gemäß der Europäischen Pharmakopöe (7. Auflage) hergestellt. Alle Chargen, verpackt und beladen, wurden bei 4°C gelagert und in dreifacher Ausfertigung hergestellt.

In Tabelle 1 wurde die Zusammensetzung angegeben.

2.2. Wirkstoffgehalt in Vaginalpessaren

Der DZP-Gehalt wurde spektralphotometrisch nach externer Standardmethode bestimmt. Die Analyse wurde mit einem UV-sichtbaren Spektralphotometer (Spektralphotometer UV-Vis Agilent 8453) durchgeführt. Die Kalibrierungskurve wurde unter Berücksichtigung von Placebo–Proben und fünf verschiedenen geplanten Konzentrationen von DZP (6,40-87,06 µg / ml) erhalten.

Beladenes Pessar (3,6 g) wurde in ein Fläschchen überführt, mit 4 ml absolutem Ethanol versetzt und das Fläschchen bis zur vollständigen Erweichung bei 37 ° C in das Ultraschallbad gestellt. Die Proben wurden 15 Minuten bei 600 U/min gerührt, um eine Gelatinefällung zu ermöglichen, und dann wurde 1 ml der Suspension, überführt in ein Mikroröhrchen, bei 14 zentrifugiert.000 U/min, bei 24°C für 10 Minuten, um eine Gelatineabscheidung zum Boden der Mikroröhrchen zu gewährleisten.

Der kolorimetrische Test wurde durch Zugabe von 0,5 ml Überstand, 1 ml 3,5-Dinitrobenzoesäure und 0,5 ml 7 M Natriumhydroxid durchgeführt. Die Extinktion der Probe wurde bei 530 nm gemessen.

2.3. Bewertung der DZP-Verteilung in beladene Formulierungen

Um die homogene Verteilung des Arzneimittels in Pessaren zu bewerten, wurden verschiedene Teile jeder Probe gesammelt: Basis, Körper und Gipfel. Insbesondere wurden 1,2 g jedes Teils zu absolutem Ethanol gegeben. Die spektrophotometrische Analyse wurde nach dem oben beschriebenen Versuchsprotokoll bestimmt.

2.4. Bewertung des pH-Wertes von Vaginalformulierungen

Alle Proben, beladen und Placebo, wurden in 2 ml Phosphatpufferlösung, pH 4,2, bei 37 ° C eingeweicht. Nach geplanten Zeiten (15, 60 Minuten und 4, 6, 24 Stunden) wurden pH-Messungen durchgeführt, um die mögliche Änderung des pH-Inkubationsmediums zu bewerten.

2.5. In-vitro-Freisetzungsstudie

In unserem Labor wurde eine modifizierte In-vitro-Testvorrichtung in geeigneter Weise realisiert (Abbildung 1), um intravaginale Bedingungen zu simulieren und die Formulierungsleistung zu unterscheiden. Zu diesem Zweck wurden Fläschchen einem geeigneten Rotor zugeordnet, um die Bewegung des Planetariums zu gewährleisten. Insbesondere wurden Fläschchen mit einem genau definierten Winkel am konischen Rotor befestigt. Der Versuch wurde in einem Wasserbad bei °C durchgeführt.

Abbildung 1

In-vitro-Freisetzungsapparate: instrument bei Rotationsbewegung, um mechanische Beanspruchung in einer vaginalen Umgebung zu simulieren.

Beladene Pessare (3,6 g) wurden in ein Glasfläschchen in Gegenwart von Phosphatpuffer pH 4,2 (2 ml) gegossen, der einer Drehzahl von 37 U / min ausgesetzt war. Zu geplanten Zeiten (2, 5, 7, 15, 25, und 35 Minuten) flüssige Phase entnommen und einige Minuten gerührt, um eine vollständige Dispersion von Diazepam zu gewährleisten. Arzneimittelfreisetzungsanalysen wurden nach der oben beschriebenen spektrophotometrischen Methode durchgeführt. Insbesondere wurde 1 ml absolutes Ethanol zu 0,5 ml flüssiger Probe gegeben. Nach Rühren und Zentrifugieren wurden 0,5 ml des Überstandes zur Durchführung eines kolorimetrischen Assays entnommen. Die Aliquots wurden spektralphotometrisch bei 530 nm analysiert (Spektralphotometer UV-Vis Agilent 8453). Alle Experimente wurden in dreifacher Ausfertigung durchgeführt und Durchschnittswerte dargestellt.

2.6. Photostabilitätsstudie

Diazepam ist gemäß der 7. Auflage des Europäischen Arzneibuchs photosensibel. Aus diesem Grund wurden Pessare von Suntest XLS +II (Atlas) künstlichem Sonnenlicht ausgesetzt.

Der Assay wurde durchgeführt, um die mögliche Wechselwirkung zwischen Verpackung und Formulierung zu bewerten. Die Proben wurden in Form (Primärverpackung) oder in Glas (Herstellverpackung) aufbewahrt.

Am Ende der Studie wurden Proben in Suntest mit bei Raumtemperatur gelagerten Standards verglichen.

Das Gerät wurde nach europäischem Standardverfahren und genau nach folgenden Parametern aufgebaut: Zeit: 4 Stunden entsprechend 192 Stunden Sonnenlicht, Bestrahlungssteuerung: 300-800 nm, Bestrahlung W/m2: 750, Raumtemperatur: 35 °C, schwarz standard temperatur (BST): 45 °C.

3. Ergebnisse und Diskussion

Diazepam ist ein langwirksames Benzodiazepin mit mehreren Eigenschaften, wie Antikonvulsivum, Anxiolytikum, Beruhigungsmittel Muskelrelaxans und Amnesie, aber es wird auch bei der Behandlung von Schlaflosigkeit, Fieberkrämpfen, Status epilepticus und Alkoholentzugssymptomen verabreicht. Es könnte über verschiedene Wege verabreicht werden: oral, IV-Injektionen, rektale Lösungen, rektale Gele und Zäpfchen. Oraler und IV-Weg, obwohl sie eine einfache und schnelle Art der Verabreichung darstellen, zeigt der erste eine unregelmäßige und langsamere Absorption, der zweite ist stattdessen an die Anwesenheit von medizinischem Personal gebunden. Auf der Grundlage dieser Annahmen und des Bewusstseins, dass eine topische Formulierung, wie Zäpfchen und Vaginalpessare, eine sofortige Resorption und einen schnellen Eintritt in das Zentralnervensystem haben könnte, hat ein Expertenteam von Urologen Vaginalpessare mit Diazepam als praktische, wirksame und nebenwirkungsarme Darreichungsform bei der Behandlung der interstitiellen Zystitis vorgeschlagen. Eine niedrigere Medikamentendosis wurde jedoch in Betracht gezogen, da der lokale bioethische Ausschuss die Anforderung hervorhob, in einer klinischen I-Phase mit einer niedrigen Dosis zu beginnen, um eine hämatische Medikamententitration bereitzustellen, deren klinische und Nebenwirkungen zu bewerten und zu überwachen.

Laut Arzneibuch wurden zwei verschiedene Formulierungen von Pessaren mit und ohne Beta-Glucan in Betracht gezogen und aufgestellt. Beta-Glucan ist ein Polysaccharid mit signifikantem therapeutischem Profil. Antioxidative, entzündungshemmende und wundheilende Eigenschaften wurden diesem Polysaccharid zugeschrieben, und dies stellt wissenschaftliche Erkenntnisse über seine Verwendung in der Formulierung von Vaginalpessaren dar.

Die interstitielle Zystitis ist in der Tat durch Veränderungen der Blasenwand mit Rötungen und Geschwüren gekennzeichnet, die Beta-Glucan heilen könnte. Beta-Glucan trägt jedoch auch dazu bei, der Formulierung mehr Konsistenz zu verleihen.

Zahlreiche experimentelle Parameter ermöglichen standardisierte und reproduzierbare Vaginalformulierungen: Hydratationstemperatur und -zeit der Gelatine, Beschallungszeit, Herstellungstemperatur, Diazepamzugabe und Pessarlagerung. Die Einstellung der zubereiteten Formulierungen wurde gemäß den in Tabelle 2 angegebenen Verfahrensbedingungen durchgeführt.

Rüstphase Parameter Auswertung
75 ° C garantiert eine vollständige Verschmelzung aller Hilfsstoffe und die Abwesenheit von Aggregaten
Herstellung Die Beschallung vermeidet die Bildung von Luftblasen (Abbildung 2 (a)) und trägt dazu bei, eine homogene Dispersion von Diazepampulver in einer geschmolzenen Matrix zu erhalten
Formfüllung ist durch Analysenwaage zwecks Uniform durchgeführt worden massengehalt bei etwa 3,6 Gramm
Lagerung Pessare dürfen keinem Sonnenlicht ausgesetzt werden und müssen bei 4 ° C gelagert werden, um die Diazepamaktivität zu erhalten
Tabelle 2
Parameter des Formulierungsprozesses in der Herstellungs- und Lagerphase.

Vaginale Systeme, hier vorgeschlagen, obwohl einfach zu reproduzieren, wurden aus einer immer komplexeren Matrix charakterisiert: eine kleine Menge Diazepam wird in einer Mischung aus Gelatine, Wasser, Glycerin oder / und Beta-Glucan suspendiert. Folglich muss sich der Formulierer mit zwei kritischen Aspekten befassen: Das Arzneimittel ist aufgrund seiner mäßigen Löslichkeit in der Basismatrix nicht homogen in der Matrix verteilt. Der zweite Aspekt besteht darin, dass es schwierig ist, die genaue Menge des in der Formulierung vorhandenen Wirkstoffs zu bestimmen.

In Abbildung 2 wurden Pessare mit und ohne Zusatz von Beta-Glucan berichtet. Bilder zeigen, wie verschiedene Formulierungen aufgrund der Anwesenheit von Gelatine, die den Chargen eine charakteristische transparente und gelbe Farbe verleiht, scheinbar ähnlich erscheinen können. Es ist jedoch möglich, in der zweiten Charge mehrere Luftblasen zu beobachten.

Schließlich ist es wichtig zu betonen, dass für alle Chargen ein Wasserverlust, korreliert mit der Temperaturlagerung, registriert wurde. Es wurde ein Wasserdampfaustausch zwischen Matrix und Umgebung vermutet.

3.1. Wirkstoffgehalt in Vaginalpessaren

Um das in Pessare geladene Diazepam zu bewerten, wurde eine spektrophotometrische Methode eingerichtet. Die vorgeschlagene Methode zur Wirkstoffbestimmung in den Tabletten und Ampullen wurde geeignet an vaginale Formulierungen angepasst. Nach dieser kolorimetrischen Methode liefert Diazepam ein intensiv rot gefärbtes Produkt, wenn es mit 3,5-Dinitrobenzoesäure in alkalischem Medium reagiert. Der rote Komplex wird Meisenheimer-Komplex genannt, und die Reaktion wird Janovsky-Reaktion genannt .

Drei verschiedene Kalibrierkurven wurden angepasst. In den Abbildungen 3 (a) und 3 (b) Standard-Diazepam-Lösungen und Standardlösung wurden mehr Placebo-Chargen (A-Chargen oder B-Chargen) verglichen. Durch den Vergleich von Kurven kann beobachtet werden, dass die Matrix aus Gelatine, Beta-Glucan und Glycerin die Diazepambestimmung stören kann. Tatsächlich sind Kurvenprofile in beiden Figuren nicht parallel, sondern neigen dazu, sich zu kreuzen. Darüber hinaus zeigen Kurven mit Standardzusätzen zu Pessaren Korrelationskoeffizienten über 0,9954 bzw. 0,9937.

Kalibrierkurven werden angewendet, um die Diazepambelastung zu bestimmen: Tabelle 3 berichtet über den Wirkstoffanteil von Gelatine- und Beta-Glucan-Chargen, die jeweils eine Über- und Unterschätzung des Arzneimittels zeigen. Im ersten Fall erklären Wasser- und Hilfsstoffverluste in Bezug auf die Herstellungs- und Lagerphase einen höheren Prozentsatz an Diazepam. Auf der anderen Seite könnte das niedrigere in Beta-Glucan-Proben durch die Hypothese erklärt werden, dass die Polysaccharidstruktur das Medikament bindet.

Beladener Diazepam-Prozentsatz Einheitlichkeit des Inhalts (%)
Oben Mitte Unten
Gelatine-Charge 32% 31% 37%
Beta-Glucan Batch 33% 33% 34%
Tabelle 3
Belasteter Wirkungsgrad (%) und verteilungsbewertung von Diazepam in Gelatine- und Beta-Glucan-Chargen.

Diazepam ist ein wasserunlösliches Arzneimittel, und seine Einarbeitung in die Formulierung hängt vom Herstellungsprozess ab. Um eine optimale Diazepambeladung zu erreichen, wurden mehrere Faktoren wie Hilfsstoffe und Prozessparameter berücksichtigt. Insbesondere wurde beobachtet, dass 2% Beta-Glucan die Viskosität der Masse erhöht und folglich eine homogene Verteilung des Diazepampulvers garantiert. Wie in Tabelle 3 berichtet, zeigen Gelatinepessare aufgrund der Tendenz zur Arzneimittelfällung einen höheren Diazepamanteil an ihrem Boden. Dieser Effekt könnte mit einer niedrigen Viskosität dieses Formulierungstyps zusammenhängen.

Nach der Wirkstoffzugabe ist die Beschallung einer der wichtigsten Prozessparameter, der dazu beiträgt, die Bildung von Wirkstoffaggregaten zu vermeiden und eine gute Wirkstoffverteilung zu gewährleisten.

3.2. pH-Bewertung von vaginalen Formulierungen

Nach Ansicht vieler Forscher und Kliniker werden die neuronale Modulation und Übertragung von Schmerzen bei IC durch direkte Stimulation in Umgebungen mit niedrigem pH-Wert verstärkt. In der Tat wurden in den letzten 20 Jahren oder länger Alkalisierungsmittel bei der Behandlung von Zystitis-ähnlichen Symptomen mit guten Ergebnissen verwendet. In jüngster Zeit haben jedoch mehrere Studien die Beziehung zwischen dem pH-Wert im Urin und den Symptomen einer Blasenentzündung neu bewertet und zu dem Schluss gekommen, dass für einen Bereich zwischen pH 5, 0 und 8, 0 keine Beziehung zwischen ihnen bestand. Daher ist es im Lichte der vorangegangenen wissenschaftlichen Diskussionen in der präklinischen Phase äußerst wichtig, pH-Änderungen der topischen Formulierung während ihrer Disaggregation zu bestimmen.

In Abbildung 4 sind pH-Werte von Pessaren Inkubationsmedium angegeben. Aus den Figuren ist ersichtlich, dass der pH-Wert aller Formulierungen bereits nach 15 Minuten Werte von ~ 5 beibehält. Diese schwach sauren Werte werden Gelatine zugeschrieben, die aus alkalischer Hydrolyse gewonnen wird. In der Tat zeigen die gleichen Zahlen ein konstantes Profil bis 24 Stunden.

Abbildung 4

pH-Bewertung von Pessarchargen zu geplanten Zeiten, in Phosphatpuffer inkubiert 4.2.

3.3. In-vitro-Freisetzungsstudie von Diazepam aus Pessaren

Die In-vitro-Freisetzungsstudie wurde unter Verwendung von Phosphatpuffer pH 4,2 als vorläufiges Auflösungsmedium durchgeführt, um den physiologischen pH-Wert der vaginalen Umgebung zu simulieren.

Freisetzungsprofile von Diazepam aus Vaginalpessaren sind in Abbildung 5 dargestellt. Wie aus den Figuren hervorgeht, setzen Beta-Glucan- und Gelatine-Chargen das Arzneimittel nach 15 bzw. 25 Minuten vollständig frei. Insbesondere setzen Gelatinepessare etwa 40% Diazepam bereits nach 2 Minuten gegen etwa 8% der Beta-Glucan-Proben frei. Abbildung 5 zeigt auch, dass Beta-Glucan wahrscheinlich aufgrund des Mechanismus des Arzneimitteleinschlusses in das Polysaccharidnetzwerk eine allmähliche Freisetzung des Arzneimittels aus der Matrix gemäß der vorherigen Diskussion ermöglicht. Darüber hinaus behalten Gelatine-Chargen nach Erreichen des Plateaus ein hohes Profil bei (~ 100%), während Beta-Glucan-Chargen Werte zeigen (80%), wahrscheinlich aufgrund einer angenommenen Arzneimittel-Polysaccharid-Wechselwirkung.

Abbildung 5

Diazepam kumulative Freisetzungsprofile in Pufferphosphat pH 4,2.

Arzneimittelfreisetzungsprofile werden mit dem Disaggregationstest vereinbart (Daten nicht gemeldet). Tatsächlich zerfallen Beta-Glucan-Pessare nach 30 Minuten vollständig, 10 Minuten mehr als Gelatine-Pessare.

3.4. Photostabilitätsstudie

Kürzlich wurde über Lichtempfindlichkeit im Zusammenhang mit Benzodiazepinen berichtet . Die ICH harmonisierte dreigliedrige Richtlinie 10 und der jüngste FDA-Leitlinienentwurf besagen, dass Lichttests ein integraler Bestandteil des Stresstests sein sollten. Daher ist es von Interesse, die Stabilität von Diazepam unter photochemischen Stressbedingungen zu testen. In: Gallardo et al. beobachtet, dass sich nach Lichteinwirkung Abbauprodukte bildeten. Auf der Grundlage dieser Überlegungen wurden alle Vaginalformulierungen einer UV-sichtbaren Bestrahlung unterzogen, um die Screening-Wirkung von Schimmel auf das Pessar und damit auf das Arzneimittel zu überprüfen.

Wie in Tabelle 4 unabhängig vom Chargentyp beobachtet werden kann, zeigen alle Proben, die beschleunigten Bedingungen unterzogen und in Form gelagert wurden, eine Abnahme der Arzneimittelmenge aufgrund der Abbauleistung von Bestrahlungen auf Diazepam, aber auch aufgrund einer möglichen Diazepam-Verpackung Wechselwirkung. In Pharmakopöen wird berichtet, dass Polyvinylchlorid, wenn es Bestandteil von Infusionsverpackungen ist, mit Diazepam interagieren und es folglich adsorbieren kann.

Standardbedingung Beschleunigte Bedingungen
Gelatineprobe Formulierung
in Polymerform
Formulierung in Glas (Standardprobe)
Beta-Glucan Probe Formulierung in Polymerform
Formulierung in Glas (Standard muster)
Tabelle 4
Photodegradation von Diazepam nach UV-Strahlenexposition: Prozentuale Menge des Arzneimittels in Chargen, die in der Form gelagert wurden, und in Chargen, die in einem Herstellungsbehälter (Borosilikatglas) gelagert wurden.

Schließlich ist es interessant zu betonen, dass Beta-Glucan-Proben ihre Struktur und Form am Ende des Tests beibehalten haben, stattdessen erscheinen Gelatinepessare vollständig verschmolzen, wahrscheinlich aufgrund des Mangels an Texturmittel, als Beta-Glucan. Dies bestätigt, dass Polysaccharid eine Konsistenz und eine langsame Freisetzung des Arzneimittels aus der Formulierung garantiert, wie oben beobachtet.

4. Schlussfolgerungen

In dieser Studie wurde ein interessantes wasserunlösliches Medikament zur Heilung von Blasenschmerzen in der interstitiellen Zystitis-Therapie in einer topischen Formulierung, einfach zu verabreichen und ohne Nebenwirkungen auf das zentrale System geladen.

Als Alternative zur klassischen Formel, die dem offiziellen Arzneibuch gemeldet wurde, schlägt diese Arbeit Vaginalpessare mit Zusatz von Polysaccharid mit bemerkenswerten therapeutischen und technologischen Eigenschaften vor. Die Wahl der Polysaccharidzugabe scheint erfolgreich zur Erzielung von Handhabungspessaren mit guten organoleptischen Eigenschaften beizutragen, wenn das Arzneimittel homogen in einer Matrix verteilt ist.

Darüber hinaus ermöglicht die in unseren Labors entwickelte Vorrichtung zur Wirkstofffreisetzung die Simulation mechanischer Belastungen in einer vaginalen Umgebung. Insbesondere bietet diese Vorrichtung verschiedene Vorteile gegenüber der amtlichen Prüfung. Zunächst gewährleisten das Volumen des benötigten Lösungsmediums und die Systemgeometrie in vivo-Bedingungen. Darüber hinaus können unter diesen Bedingungen auch extrem geringe Arzneimittelmengen leicht quantifiziert werden.

Trotz dieser Auflösung mittleres Volumen ist klein, aber kohärent mit der Literatur, Pessare gelöst und freigegeben vollständig das Medikament innerhalb von 30 Minuten, garantiert wahrscheinlich eine schnelle pharmakologische Wirksamkeit ohne Veränderung in Bezug auf organoleptische Eigenschaften und pharmakologische Wirksamkeit.

Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Studie bieten die Möglichkeit, eine klinische Studie zu entwickeln, in der die therapeutische Wirksamkeit bei Patienten mit interstitieller Zystitis bewertet werden kann.

Interessenkonflikt

Diese hier vorgestellte Arbeit hat keinen Interessenkonflikt.

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