TMDD-Modellbibliothek (Target-mediated Drug Disposition) – Mlxtran

Diese Seite stellt die von Lixoft vorgeschlagene TMDD-Modellbibliothek vor. Es enthält eine Einführung in die TMDD-Konzepte, die Beschreibung des Bibliotheksinhalts, eine detaillierte Erläuterung der Hierarchie der TMDD-Modellannäherungen und Richtlinien zur Auswahl eines geeigneten Modells.
Sie können die Bibliothek hier herunterladen. Alle Modelle sind Textdateien. Um es zu verwenden, extrahieren Sie alle in einem TMDD Ordner zum Beispiel.

  • Einführung in die TMDD-Konzepte
  • Die TMDD-Modellbibliothek
  • Überblick über die Hierarchie der TMDD-Modelle und -Approximationen
  • Detaillierte Beschreibung der TMDD-Approximationen
    • Vollständiges Modell
    • Schnelle Bindung (QE) und Quasi-Steady-State (QSS ) modelle
    • Konstante Rtot modell
    • Irreversible bindung modell
    • Wagner modell
    • Konstante Rtot + irreversible bindung modell
    • Michaelis-Menten (MM) modell
  • Richtlinien zur Auswahl eines geeigneten Modells
  • Typische Parameter für TMDD
  • Beispiele für Moleküle
  • Erweiterungen komplexerer TMDD-Modelle

Einführung in TMDD-Konzepte

Das Konzept von TMDD wurde als Erklärung für das nichtlineare Verhalten (Verletzung des Überlagerungsprinzips und des dosisabhängigen Verteilungsvolumens) einiger Arzneimittel wie Bosentan vorgeschlagen. Das Konzept wurde erstmals von Gerhard Levy in

Levy, G. (1994) formuliert. Pharmakologische zielvermittelte Arzneimitteldisposition. Klinische Pharmakologie Therapeutika, 56 (3), 248-252.

Levy beschreibt die TMDD folgendermaßen: „Ein wesentlich größerer Anteil der Dosis dieser hochaffinen Verbindungen ist an Zielstellen gebunden, so dass sich diese Wechselwirkung in den pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels widerspiegelt.“
Zielvermittelte Arzneimitteldisposition geschieht, wenn die Bindung des Arzneimittels an das Ziel die Verteilung und Elimination von Arzneimitteln beeinflusst. Dies ist insbesondere häufig bei Biologika der Fall (siehe Abschnitt Molekülbeispiele), wie z.B. monoklonale Antikörper (für eine Übersicht siehe z.B. Dostalek et al. (2013)), weil sie hochspezifisch sind und stark an ihr Ziel binden. In diesem Fall wird der Wirkstoff sowohl über die üblichen linearen Clearance-Mechanismen, die bei hohen Konzentrationen dominieren, wenn das Target gesättigt ist, als auch über die nichtlineare Target-vermittelte Clearance (über Bindung und Internalisierung des Wirkstoff-Ziel-Komplexes) eliminiert, die hauptsächlich bei niedrigen Konzentrationen sichtbar ist.

Das Zusammenspiel dieser Mechanismen führt zu komplexen Konzentrations-Zeit-Verläufen. Um die beobachteten Daten zu beschreiben, haben Mager und Jusko ((2001) JPP 28 (6)) eine Reihe von Gleichungen eingeführt, die Folgendes umfassen:

  • die lineare Elimination des Liganden (Eliminationsrate kel)
  • der Umsatz des Rezeptors (Syntheserate ksyn, Abbaurate kdeg, anfängliche Rezeptorkonzentration R0=ksyn/kdeg)
  • die Bindung des Liganden an den Rezeptor zur Bildung des Komplexes (Bindungsrate kon, Dissoziationsrate koff, Dissoziationskonstante KD=koff/kon)
  • die Internalisierung des Komplexes (Rate kint)
  • (optional) die Verteilung des Liganden auf ein peripheres Kompartiment (Raten k12 und k21)

Ein wesentliches Merkmal von TMDD-Systemen ist dass das pharmakokinetische Verhalten von der Dosis abhängt. Konzentrieren wir uns auf den Konzentrations-Zeit-Verlauf des freien Liganden mit mehreren Dosen unterschiedlicher Größe. In der folgenden Abbildung betrachten wir die Konzentration (auf Log-Skala) in Bezug auf die Zeit. Zusätzlich verwenden wir eine Bolusverabreichung und ein einzelnes Kompartiment für den Liganden (der Fall mit zwei Kompartimenten wird später untersucht).

Wie auf der grünen Kurve zu sehen ist, zeigt die Ligandenkonzentrations-Zeit-Kurve eine komplexe Form, wenn die Anfangskonzentration des Liganden größer ist als die anfängliche Rezeptorkonzentration (hier R0 = 100) (siehe auch Peletier et al. (2012)) mit:

  • Phase 1: steile anfängliche Abnahme, entsprechend der schnellen Bindung des Liganden an den Rezeptor.
  • Phase 2: lineare Eliminationsphase, in der der Rezeptor mit Liganden gesättigt ist (fast keine Bindung des Liganden an den Rezeptor mehr) und der Ligand über übliche Eliminationsprozesse (Nierenfiltration usw.) eliminiert wird.
  • Phase 3: Übergangsphase, in der der Ligand an den nicht mehr gesättigten Rezeptor bindet.
  • Phase 4: terminale Eliminationsphase, in der die Elimination des freien Liganden hauptsächlich aufgrund der Internalisierung (oder Degradation) des Ziels / Rezeptors erfolgt, wodurch das Bindungsgleichgewicht aus dem Gleichgewicht gerät und zu einer neuen Bindung des Liganden führt.

Beachten Sie, dass wir uns auf die Konzentration des freien Liganden konzentrieren, so dass die Bindung des Liganden an den Rezeptor einen „Eliminationsmechanismus“ darstellt, indem er die Konzentration des freien Liganden reduziert.

Umgekehrt, wie auf der roten Kurve zu sehen ist, wenn die anfängliche Ligandenkonzentration in der gleichen Größenordnung oder niedriger als die Rezeptorkonzentration ist (hier R0 = 100), zeigt die freie Ligandenkonzentrationszeitkurve zwei Phasen:

  • Phase 1: steile anfängliche Abnahme, entsprechend der schnellen Bindung des Liganden an den Rezeptor
  • Phase 4: terminale Eliminationsphase, in der die Elimination des freien Liganden hauptsächlich aufgrund der Internalisierung (oder Degradation) des Ziels / Rezeptors erfolgt, wodurch das Bindungsgleichgewicht aus dem Gleichgewicht gerät, was zu einer neuen Bindung des Liganden führt

Beachten Sie, dass in diesem Fall der Rezeptor niemals mit dem Liganden gesättigt ist und die zielvermittelte Elimination normalerweise die lineare Elimination dominiert. Somit geht die Kurve direkt von Phase 1 zu Phase 4.

Im Folgenden zeigen wir die typischen Konzentrations-Zeit-Kurven für die anderen Entitäten in linearer Skala und logarithmischer Skala. Der Gesamtligand Ltot ist die Summe aus freiem Ligand L und gebundenem Ligand P (Komplex). Der Gesamtrezeptor Rtot ist die Summe aus freiem Rezeptor R und gebundenem Rezeptor P (Komplex).

Das ursprüngliche TMDD-Modell und seine Näherungen sind nützlich, um Konzentrationsdaten zu erfassen, die diese Art von Formen oder einen Teil davon anzeigen. Im Folgenden beschreiben wir zuerst den Inhalt der Bibliothek, dann beschreiben wir die verschiedenen Modelle und geben schließlich Richtlinien zur Auswahl eines geeigneten Modells.

Die TMDD-Bibliothek

Die Bibliothek enthält eine große Anzahl von TMDD-Modellen, die unterschiedlichen Approximationen, unterschiedlichen Verabreichungswegen, unterschiedlichen Parametrisierungen und unterschiedlichen Ausgaben entsprechen. Insgesamt stehen 608 Modelldateien zur Verfügung. Die Bestell- und Namenskonvention ermöglicht ein einfaches Durchsuchen der Liste. Die Dateinamen folgen dem folgenden Muster:

Verwaltung

Fünf verschiedene Arten von Verwaltungen sind möglich:

  • bolus: IV-Bolus
  • Infusion: Infusion mit der im Datensatz angegebenen Rate oder Infusionsdauer (Spaltenrate oder TINF)
  • oral0: Absorption nullter Ordnung mit Parameter Tk0 für die Dauer
  • oral1: Absorption erster Ordnung mit Parameter ka
  • oral1+Bolus: Absorption erster Ordnung oder Bolus abhängig von der Dosis. Bolusdosen müssen im Datensatz mit ADM = 1 und Dosen erster Ordnung (z. B. oral oder subkutan) mit ADM = 2 gekennzeichnet sein.

Beachten Sie, dass auch wiederholte Verabreichungen zulässig sind. Wenn andere Kombinationen als oral1 + Bolus erforderlich sind, kann die Modelldatei dupliziert und geändert werden, um einen zweiten Verabreichungstyp aufzunehmen. Im Modell werden die Verwaltungstypen mithilfe des Schlüsselworts type oder adm unterschieden. Im Datensatz muss eine ADM-Spalte vorhanden sein.

Anzahl der Fächer

Alle Modelle sind entweder mit 1 Fach oder mit 2 Fächern (zentral und peripher) erhältlich. Die Auswirkungen auf das Modellverhalten werden im nächsten Abschnitt detailliert beschrieben.

Modelle (Approximationen)

Neben dem ursprünglichen vollständigen TMDD-Gleichungssystem wurden mehrere Approximationen abgeleitet, die verschiedenen Grenzfällen entsprechen. Die Hierarchie dieser Approximationen und ihre Auswirkungen auf das Modellverhalten werden im nächsten Abschnitt detailliert beschrieben.

Parameter

Die Liste der Parameter wird in jedem Dateinamen angegeben. Die Namenskonvention folgt Gibiansky et al. (2008), JPP 35(5). Wir verwenden die Parameter (ksyn, R0) anstelle von (ksyn, kdeg) und (kon, KD) anstelle von (kon, koff), da sie eine einfachere Initialisierung der Parameter ermöglichen. Für das Eliminations- und Peripheriekompartiment sind zwei Parametrisierungen möglich, entweder über Abstände oder über Raten. Zusätzlich steht ein Parameter Tlag zur Verfügung, um eine Zeitverzögerung für die Verwaltung einzuführen.

Ausgänge

Die Modellausgaben werden an die beobachteten Daten angepasst. Wenn nur der freie Ligand L oder der Gesamtligand Ltot gemessen wurden, können die Dateien mit der Endung ‚outputL‘ bzw. ‚outputLtot‘ verwendet werden. Wenn eine oder mehrere andere Entitäten gemessen wurden, müssen die Modelldateien angepasst werden, um eine oder mehrere Variablen im Abschnitt MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH auszugeben.

Wenn mehrere Ausgänge vorhanden sind, werden die Ausgänge der Reihe nach mit den im Datensatz definierten YTYPEs abgeglichen (erste Modellausgabe an Beobachtungen mit YTYPE = 1, zweite Modellausgabe an Beobachtungen mit YTYPE = 2 usw.). Für alle Modelle außer dem Michaelis-Menten TMDD-Modell stehen folgende Ausgänge zur Verfügung:

  • L: freier Ligand
  • R: freies Ziel/Rezeptor
  • P: freier Komplex
  • Ltot: Gesamt (frei + gebunden) Ligand
  • Rtot: Gesamt (frei + gebunden) Ziel/Rezeptor
  • TO: Rezeptorbelegung (TO=R/Rtot)
  • RR: Verhältnis von freier Rezeptor zum Ausgangswert (RR = R/ R0)

Für das Michaelis-Menten TMDD-Modell steht nur der freie Ligand L als Ausgabe zur Verfügung.

Anpassung der Modelle für mehrere Verabreichungstypen

Mit Ausnahme des Bolus oral1+ sind die Modelle aus der Bibliothek nur für einen Verabreichungstyp pro Datensatz geschrieben. Sie können jedoch leicht modifiziert werden, um verschiedene Arten von Verwaltungen zu handhaben.
Im Datensatz müssen die Dosen einer Verabreichungskennung in der ADM-Spalte zugeordnet sein. Im folgenden Beispiel wird die erste Dosis ADM=1 und die zweite ADM=2 zugewiesen. Oft kann die CMT-Spalte von Nonmem-Datensätzen einfach als ADM-Spalte in Monolix markiert werden.

Mit den Bibliotheksmodelldateien als Vorlage kann der Benutzer dann eine neue Modelldatei erstellen, die die Depotanweisungen im PK: block an seine Bedürfnisse anpasst. Bei iv- und subkutanen Verabreichungen würde man schreiben:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

Für jede Dosis wendet das Depotmakro eine Bolus- oder Eingangsrate erster Ordnung auf die Zieldosis an, abhängig von der ADM-Kennung des Datensatzes.

Vergessen Sie nicht, die zusätzlichen Parameter in die Anweisung MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH aufzunehmen.

Download

Sie können die Bibliothek hier herunterladen. Alle Modelle sind Textdateien. Um es zu verwenden, extrahieren Sie alle in einem TMDD Ordner zum Beispiel.

Übersicht der Modellhierarchie

Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über die verschiedenen Modelle, ihre Parameter und die daraus resultierende typische Konzentrations-Zeit-Kurve für den freien Liganden. Die Annahmen, die von einer Annäherung zu einer anderen führen, sind ebenfalls dargestellt.
Die Diagramme stellen typische Konzentrations-Zeit-Kurven im Log-Maßstab für den freien Liganden L dar. Die Pfeile zeigen die Flexibilitätsgrade an: gekrümmte Pfeile bedeuten, dass der Winkel geändert werden kann, während gerade Pfeile bedeuten, dass die Kurve verschoben werden kann.

Sie können dieses Schema verwenden, aber Sie müssen Lixoft zitieren, wenn Sie es verwenden (hochwertiges PDF-Schema hier ). Ein paar Kommentare, um das Schema besser zu verstehen:

  • Die QE- und QSS-Modelle werden zusammen angezeigt, da ihr Gleichungssystem dasselbe ist. Das QSS-Modell wird jedoch aus dem vollständigen Modell unter Verwendung einer Quasi Steady-State-Annahme abgeleitet. In diesem Fall lautet der Name des neuen Parameters K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}}.
  • Die Parameter für das zweite Kompartiment (k12 und k21) beeinflussen die nichtlineare Konzentrationsabnahme in Phase 2, aber auch die Steigungen der Phase 3 und 4 (die der Übersichtlichkeit halber nicht dargestellt ist). In den Modellen, denen es in Phase 4 an Flexibilität mangelt (IB, Wagner, MM und const Rtot + IB), ist aufgrund von k12 und k21 eine gewisse Flexibilität vorhanden, die jedoch eng mit der Form der Nichtlinearität in Phase 2 zusammenhängt.
  • In der ersten und zweiten Modellreihe beeinflusst kint die Steigung der Phase 4. Im Gegenteil, in der dritten und vierten Reihe beeinflusst kint die Startzeit von Phase 3, die zuvor von ksyn beeinflusst wurde. Beachten Sie, dass, da k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} und R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}} , ksyn und kint über k_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\ textrm{int}}.
  • Die eingekreisten Zahlen stellen die Anzahl der Parameter für ein Zweikammermodell dar. Bei einem Einkammermodell würde die Anzahl der Parameter um zwei reduziert. Mit einem einzigen Kompartiment wäre die Phase 2 linear. Darüber hinaus würde Phase 4 für IB, MM und const vollständig fehlen. Rtot + IB-Modelle. Diese Kurven sind im Abschnitt detaillierte Beschreibung zu sehen.
  • Im IB-Modell hat der kint-Parameter keinen Einfluss auf die freie Ligandenkonzentration L, aber auf die Gesamtligandenkonzentration Ltot. Wird nur die freie Ligandenkonzentration L gemessen, so werden die IB und die const. Rtot + IB-Modelle sind gleichwertig.

Ein Mlxplore-Projekt, das es ermöglicht, das Verhalten der sieben Modelle für alle Entitäten gleichzeitig zu untersuchen, ist hier verfügbar. Kommentieren Sie die Zeilen in den Abschnitten <OUTPUT> und <RESULTS> aus, um von L zu anderen Entitäten zu wechseln. Kommentieren Sie die Zeilen in Abschnitt <und> aus, um die Auswirkungen mehrerer Dosismengen zu vergleichen. Setzen Sie k12=0, um das Verhalten eines Einkammermodells zu untersuchen. Beachten Sie, dass für einige Modelle eine Sättigung bei 1e-6 hinzugefügt wurde, um unendlich kleine Werte im Einkammergehäuse zu vermeiden. Auf der Registerkarte „Grafik“ im Abschnitt „Achsen“ können Sie zwischen linearer oder logarithmischer Skalierung wählen. Um die Art der Verwaltung zu ändern, können Sie das Depotmakro anpassen, die zusätzlichen Parameter zur Eingabeliste hinzufügen und im Abschnitt <PARAMETER> einen Referenzparameterwert angeben.

Detaillierte Beschreibung der Modelle

Aus Gründen der Übersichtlichkeit verfügt jedes Modell über eine eigene Seite. Alle Links sind unten.

  • Vollständiges Modell
  • Rapid Binding (QE) und Quasi Steady-State (QSS) Modelle
  • Konstantes Rtot-Modell
  • Irreversibles Bindungsmodell
  • Wagner-Modell
  • Konstantes Rtot + irreversibles Bindungsmodell
  • Michaelis-Menten (MM) Modell

Richtlinien zur Auswahl eines geeigneten Modells

Die Richtlinien finden Sie auf einer separaten Webseite.

Typische Parameter für TMDD

Nach dem Seitenvortrag von Leonid Gibiansky fasst die folgende Tabelle die typischen TMDD-Parameter, ihre Verteilung, ihren üblichen Wertebereich, ihre Einheiten sowie mögliche Kovariaten zusammen:

Beachten Sie, dass Parameter, die sich auf die Bindung beziehen (wie Km, KD, kon, koff), von den chemischen Eigenschaften des Moleküls abhängen und weniger wahrscheinlich von Individuum zu Individuum variieren, verglichen mit Volumina oder Parametern, die von Enzymspiegeln abhängen, wie z. B. kel.

Eine umfangreiche Literaturübersicht über Parameterwerte für monoklonale Antikörper wird auch in Le Dirks (2010) vorgestellt.

Beispiele für Moleküle

Die folgende Tabelle enthält einige Beispiele für Moleküle, die TMDD anzeigen. Biologika sind typische Kandidaten für TMDD, aber auch kleine Moleküle können eine TMDD-Kinetik aufweisen. Die Modelle, die zur Beschreibung der Kinetik dieser Moleküle verwendet werden, reichen von einfachen MM-TMDD-Modellen mit einem Kompartiment bis zum vollständigen TMDD-Modell mit 2 Kompartimenten.

Erweiterungen zu komplexeren TMDD-Modellen

In diesem Abschnitt schlagen wir Links zu Ressourcen vor, um die vorgeschlagene Modellbibliothek auf komplexere TMDD-Modelle zu erweitern. Der Benutzer, der diese Erweiterungen integrieren möchte, kann die Bibliotheksmodelldateien als Ausgangspunkt verwenden.

PK / PD-Modellierung

Der in TMDD-Modellen verwendete mechanistische Ansatz macht es einfach, das PK-Modell auf ein PK / PD-Modell auszudehnen und anzunehmen, dass die pharmakologische Wirkung proportional zur Konzentration des Arzneimittel-Rezeptor-Komplexes oder zur Zielbelegung ist. PK/PD-Modelle für Moleküle mit TMDD-Kinetik werden beispielsweise in Bauer et al. (1999), JPB 27(4), oder in Mager et al. (2003), JPET 307(3).

Vorhersage der Human-PK aus Tierdaten

Die Vorhersage der Human-PK von Arzneimitteln ist ein wichtiger Schritt für die genaue Abschätzung von Dosen für First in klinischen Studien am Menschen. Zwei Ansätze werden häufig verwendet: allometrische Skalierung und physiologisch basierte PK-Modelle.

Allometrische Interspezies-Skalierung

Zur Vorhersage humaner pharmakokinetischer Parameter aus Tierdaten wird häufig eine Interspezies-Skalierung für kleine Moleküle verwendet. Beim gebräuchlichsten Ansatz werden die PK-Parameter mithilfe eines Potenzgesetzes mit dem Körpergewicht in Beziehung gesetzt. Dieser Ansatz wird auch häufig für Biologika verwendet, obwohl mögliche Artenunterschiede im Ziel berücksichtigt werden müssen (Glassmann et al. (2016), JPP 43(4)). Erfolge und Grenzen werden beispielsweise in Kagan et al. (2010, Pharm Res 27) und Dong et al. (2011, Clin Pharm 50(2)).

Physiologisch basierte TMDD-Modelle

Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) -Modelle erweitern typische PK-Modelle auf mehr Kompartimente, die die verschiedenen Organe oder Gewebe des Körpers darstellen, mit Verbindungen, die dem Blutfluss entsprechen. Die detailliertere Einbeziehung der Anatomie und Physiologie des Körpers ermöglicht es, die menschliche GESUNDHEIT vorherzusagen, indem die Volumina und Flüsse des Tierkörpers an die des menschlichen Körpers angepasst werden. Ein ziemlich generisches PBPK-Modell für Moleküle mit TMDD-Kinetik wird in Glassman et al. (2016), JPP 43(3), und auf vier monoklonale Antikörper angewendet. Für drei von ihnen könnte das Modell die menschliche PK gut vorhersagen.

Komplexere PK-TMDD-Modelle

Das hier vorgestellte vollständige TMDD-Modell enthält eine Reihe impliziter Annahmen, z. B. keine Bindung in peripheren Geweben, nur ein Ziel, nur ein Ligand und keine Anwesenheit endogener Wirkstoffmengen. Es wurden Modelle vorgeschlagen, die diese Hypothesen mildern. Sie werden in Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) und wir schlagen hier eine kurze Liste möglicher Erweiterungen vor:

  • bindung im Gewebekompartiment: Lowe et al. (2010), BCPT 106(3).
  • mehrere Ziele: Gibiansky et al. (2010), JPP 37(4).
  • Rezeptorrecycling: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • Immunantwort: Perez-Ruixo et al. (2013), AAPS Zeitschrift 15(1).
  • Arzneimittel-Wechselwirkungen: Yan et al. (2012), JPP 39(5) und Koch et al. (2017), JPP 44(1).
  • endogenes Arzneimittel vorhanden: Koch et al. (2017), JPP.

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