Valproinsäure bei bipolaren Patienten eine höhere Priorität einräumen

Wir lesen mit Interesse den Artikel von David N. Osser, MD, „Valproinsäure: Überstrapaziert bei bipolaren Störungen?“. Andere Autoren haben eine Ausnahme von der bipolaren Leitlinie des National Institute for Health Care and Excellence (NICE) gemacht, die einen ähnlichen Ansatz für Valproinsäure (VPA) verfolgt, nämlich dieses Medikament bei Frauen im gebärfähigen Alter zu vermeiden.1,2 In der Tat glauben wir, dass es eine Überreaktion auf die Einschränkungen von VPA zu sein scheint, VPA eine so niedrige Priorität für alle Patienten mit bipolarer Störung einzuräumen, da dieses Arzneimittel sowohl bei Männern als auch bei Frauen, die nicht gebärfähig sind, wirksam und gut verträglich sein kann (insbesondere bei sehr jungen oder älteren Frauen). Zugegebenermaßen muss VPA bei Frauen im gebärfähigen Alter aufgrund der wichtigen Risiken von neurologischen Entwicklungsverzögerungen und polyzystischen Ovarien eine extrem niedrige Priorität haben. Der Artikel weist richtig auf diese Tatsache hin; es werden jedoch keine mildernden Informationen wie Behandlungen für letztere einschließlich hormoneller Kontrazeptiva angegeben.

Der Artikel gab an, dass die letzten 2 VPA-Studien negativ waren und VPA bei akuter Manie eine geringe Effektgröße hat.3-5 Obwohl die letzten 2 kontrollierten Studien möglicherweise aufgrund methodischer Einschränkungen negativ waren, sind Divalproex-Natrium und Divalproex-Natrium mit verlängerter Freisetzung derzeit von der FDA für die Behandlung der akuten Manie in der Monotherapie zugelassen in Anbetracht der Wirksamkeit, die frühere Ergebnisse bei Erwachsenen gezeigt haben.6,7 Darüber hinaus war 1 negative Studie unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit (und nicht der Wirksamkeit) bei Kindern und Jugendlichen positiv.8

Der Artikel wies zu Recht darauf hin, dass VPA nicht von der FDA für die bipolare Erhaltungstherapie zugelassen war. Dies könnte jedoch auf das „nicht angereicherte“ (für akutes Valproat-Ansprechen) Design der VPA bipolar Maintenance Study zurückzuführen sein.9 In der Tat kann VPA eine wirksame bipolare Erhaltungstherapie sein, wenn ein „angereichertes“ (für akute Valproatantwort) Design verwendet wird.10 Es kann schwierig sein, die Logik mit dem FDA-Zulassungsstatus von Medikamenten in Verbindung zu bringen, da mehrere Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) bereits von der FDA zugelassen wurden, um VPA (oder Lithium) in der arzneimittelresistenten bipolaren Erhaltungstherapie hinzuzufügen. Darüber hinaus wurde Lurasidon von der FDA als Zusatz zu VPA (oder Lithium) bei behandlungsresistenter akuter bipolarer Depression zugelassen.

Das Stück stellte fest, dass einige kleine Studien (4 Studien mit 142 Teilnehmern) mit der Wirksamkeit von VPA bei akuter bipolarer Depression übereinstimmten.11,12 In Ermangelung eines wirtschaftlichen Anreizes ist es jedoch unwahrscheinlich, dass eine größere VPA-Studie zur akuten bipolaren Depression durchgeführt wird.

VPA kann bei bipolarer Manie mit Dysphorie wirksamer sein als Lithium.13 Dies ist eine wichtige Überlegung angesichts der Bedeutung bipolarer Mischzustände in DSM-IV-TR14 und der aufkommenden Bedeutung gemischter Depressionen in DSM-5.0.15

Kopf-an-Kopf-Studien deuten auf eine stärkere Gewichtszunahme mit Valproat im Vergleich zu Olanzapin hin, wie in dem Artikel erwähnt. Olanzapin (auch mit Fluoxetin) wurde jedoch aufgrund des Risikos einer Gewichtszunahme und Stoffwechselstörungen noch häufiger vermieden als Valproat.

Der Artikel stellte fest, dass Suizidalität (Selbstmord oder Selbstmordversuch) bei VPA doppelt so wahrscheinlich war wie bei Kontrollen. Diese Aussage ist jedoch problematisch, wenn Lithium (das Anti-Suizid-Effekte hat) das Kontrollmittel ist. Selbst im Vergleich zu Placebo war die Anzahl der Suizidereignisse zu gering, um Rückschlüsse auf die Wirkung von VPA auf die Suizidalität zu ziehen. Dennoch hat die FDA eine antikonvulsive Suizidalitätswarnung für Valproat und andere Antikonvulsiva (einschließlich Carbamazepin) aufgenommen.Carbamazepin scheint eine schlechte Option für Frauen im gebärfähigen Alter zu sein, da es auch Teratogenität (einschließlich Spina Bifida) mit sich bringt und mehrere Arzneimittelwechselwirkungen aufweist (einschließlich der Beeinträchtigung der Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva).16-18

Leberfunktionsstörungen und seltener Pankreatitis, Thrombozytopenie und polyzystische Eierstöcke sind weitere signifikante Nebenwirkungen von VPA, wie im Artikel erläutert. Obwohl dies zutrifft, wird auch deutlich, bei wem VPA sorgfältig vermieden werden muss — Frauen im gebärfähigen Alter, Patienten mit niedrigen Blutplättchen und Lebertransaminasen über dem Doppelten der Obergrenze des Normalwerts.

Der Artikel stellte zu Recht fest, dass VPA bei der Behandlung von bipolaren Störungen weit verbreitet war, und tatsächlich war es in einem kürzlich veröffentlichten multizentrischen Bericht, an dem amerikanische (Stanford) und italienische (Mailand) Patienten mit bipolarer Störung teilnahmen, der häufigste individuelle Stimmungsstabilisator (33% der Gesamtstichprobe). Insbesondere war die individuelle VPA-Nutzung in Mailand höher als in Stanford für beide Patienten mit BDI (44.4% versus 35.9%) und BDII (26.9% versus 11.3%); Patienten mit BDI hatten signifikant höhere Raten der Einnahme von VPA im Vergleich zu denen mit BDII (40.1% versus 17.5%).19

Obwohl VPA bei bipolaren Störungen von Nutzen ist, sind wir uns einig, dass Kliniker an Lithium, Antipsychotika der zweiten Generation, Lamotrigin und Carbamazepin denken sollten prominent bei der Auswahl von Medikamenten für Patienten mit bipolaren Störungen.

Dr. Dell’Osso ist außerordentlicher Professor für Psychiatrie an der Universität Mailand und Direktor der Psychiatrischen Klinik des Ospedale Luigi Sacco-Polo Universitario in Mailand, Italien. Er ist auch wissenschaftlicher Berater an der Abteilung für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften der Stanford University und Co-Vorsitzender des International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). Dr. Macellaro ist Assistenzarzt für Psychiatrie an der Universität Mailand. Dr. Ketter ist Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften sowie Gründer und Leiter der Bipolar Disorder Clinic an der Stanford University.

1. Curtis D, Kerr M. NICE Empfehlungen für Valproat Behandlung sind nicht hilfreich. Br J Psychiatrie. 2005;186:447.

2. Vasudev K, Mead A. Verwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter: prä- und postnatale bipolare Richtlinien. Arch Womens Ment Gesundheit. 2010;13(4):371-2.

3. Kowatch RA, Scheffer RE, Monroe E, Delgado S, Altaye M, Lagory D. Placebokontrollierte Studie mit Valproinsäure im Vergleich zu Risperidon bei Kindern im Alter von 3-7 Jahren mit Bipolar-I-Störung. J Kind Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(4):306-13.

4. Hirschfeld RM, Bowden CL, Vigna NV, Wozniak P, Collins M. Eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Studie zu Divalproex-Natrium mit verlängerter Freisetzung bei der akuten Behandlung von Manie. J Clin Psychiatrie. 2010;71(4):426-32.

5. Es sind keine frei zugänglichen ergänzenden Informationen verfügbar in: Bowden CL, Davis J, Morris D, Swann A, Calabrese J, Lambert M, et al. Wirkungsgröße der Wirksamkeitsmaße zum Vergleich von Divalproex, Lithium und Placebo bei akuter Manie. Angst unterdrücken. 1997;6(1):26-30.

6. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F, Dilsaver SC, Davis JM, Ansturm AJ, Kleine JG, et al. Wirksamkeit von Divalproex gegen Lithium und Placebo bei der Behandlung von Manie. Die Depakote Mania Study Group. JAMA. 1994 Juni 15;271(23):1830.

7. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR., et al. Eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Studie zu Divalproex-Natrium mit verlängerter Freisetzung bei der Behandlung von akuter Manie. J Clin Psychiatrie. 2006;67(10):1501-10.

8. Wagner KD, Röten L, Kowatch RA, Wilens TE, Segal S, Chang K, et al. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Divalproex Extended-Release zur Behandlung der bipolaren Störung bei Kindern und Jugendlichen. J Am Acad Kinderpsychiatrie. 2009;48(5):519-32.

9. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F, et al. Eine randomisierte, placebokontrollierte 12-monatige Studie mit Divalproex und Lithium zur Behandlung von ambulanten Patienten mit Bipolar-I-Störung. In: Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatrie. 2000;57(5):481-9.

10. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR., McElroy SL, Morris D, Petty F, et al. Maintenance clinical trials in bipolar disorder: Design Implikationen der divalproex-Lithium-Placebo-Studie. In: Psychopharmacol Bull. 1997;33(4):693-9.

11. Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex-Natrium im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung der akuten bipolaren Depression: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. J Beeinflussen Disord. 2010;124(3):228-34.

12. Wang PW, Nowakowska C, Chandler RA, Hügel SJ, Nam JY, Culver JL, et al. Divalproex Extended-Release bei akuter Bipolar-II-Depression. J Beeinflussen Disord. 2010;124(1-2):170-3.

13. Swann AC, Bowden CL, Morris D, Calabrese JR, Petty F, Klein J, et al. Depression während der Manie. Ansprechen der Behandlung auf Lithium oder Divalproex. Arch Gen Psychiatrie. 1997;54(1):37-42.

14. In: American Psychiatric Association. Diagnostisches und statistisches Handbuch für psychische Störungen, vierte Auflage, Textrevision (DSM-IV-TR). Amerikanische Psychiatrische Vereinigung; 2000.

15. In: American Psychiatric Association. Diagnostisches und statistisches Handbuch für psychische Störungen, fünfte Ausgabe (DSM-5). Amerikanische Psychiatrische Vereinigung; 2013.

16. Ketter TA, Post RM, Worthington K. Prinzipien klinisch wichtiger Wechselwirkungen mit Carbamazepin. Teil I. J Clin Psychopharmacol. 1991;11(3):198-203.

17. Ketter TA, Post RM, Worthington K. Prinzipien klinisch wichtiger Wechselwirkungen mit Carbamazepin. Teil II. J Clin Psychopharmacol. 1991;11(5):306-13.

18. Davis AR, Westhoff CL, Stanczyk FZ. Carbamazepin coadministration mit einem oralen Kontrazeptivum: Auswirkungen auf Steroid Pharmakokinetik, Eisprung und Blutungen. Epilepsie. 2011;52(2):243-7.

19. In: Zeitschrift für Betriebswirtschaftslehre, et al. Differenzielle Kernpharmakotherapie bei bipolarer I-versus Bipolar-II-Störung und europäischen versus amerikanischen Patienten ohne syndromale Episode. In: Int Clin Psychopharmacol. 2019;35:8-18.

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