Valproinsäure

12.13.2.3 Valproinsäure

VPA (Depakene™) wurde 1978 als AED zugelassen. Die übliche Erwachsenendosis beträgt 1000-3000 mg Tag-1 mit einer effektiven Plasmakonzentration von 50-120 µg ml−1 (Bazil und Pedley 2003). Es wurde gezeigt, dass es bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hamstern, Rennmäusen und Primaten teratogen ist; Es induzierte hauptsächlich Fehlbildungen des Skelettsystems, der kraniofazialen Region, der Niere und des Neuralrohrs (Schardein 2000). Zu den ersten Berichten über Missbildungen beim Menschen gehörte der Bericht von Robert und Guibaud (1982) über eine Zunahme von NTDs. Seit diesem Bericht haben eine Reihe epidemiologischer Studien eine durch VPA induzierte Teratogenität gezeigt, insbesondere eine Zunahme von NTDs (überprüft von Alsdorf und Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Eine aktuelle Rezension von Koren et al. (2006) schlugen vor, dass auch andere schwere Missbildungen als NTDs durch VPA induziert wurden. Die Analyse der im nordamerikanischen AED-Schwangerschaftsregister gesammelten Daten ergab auch ein insgesamt erhöhtes Risiko für eine Fehlbildung, wenn VPA während der Schwangerschaft eingenommen wurde (Wyszynski et al. 2005).

Mehrere Studien haben ergeben, dass das Risiko von Missbildungen mit höheren VPA-Dosen erhöht war. In: Mawer et al. (2002) berichteten über eine zunehmende Rate von Missbildungen mit zunehmender VPA-Dosis, ebenso wie Meador et al. (2006). In: Artama et al. (2005) fanden einen signifikanten Effekt der VPA−Dosis, wobei die Odds Ratio, ein Kind mit einer Missbildung zu bekommen, fast 3-mal zunahm, wenn die VPA-Dosis größer als 1500 mg Tag-1 war. In ihrem Bericht aus dem Jahr 2003 haben Vajda et al. (2003) beobachteten eine mittlere VPA-Dosis von 2081 mg bei Schwangerschaften, die zu einem Kind mit einer Fehlbildung und 1149 mg bei Schwangerschaften ohne Geburtsfehler führten; Sie beobachteten keine Dosisantwort für CBZ, PHT oder LTG (Vajda et al. 2003). In einem späteren Bericht im Jahr 2004 beobachteten sie eine mittlere VPA−Dosis von 1975 mg Tag−1 bei Müttern von Säuglingen mit Missbildungen und 1128 mg Tag-1 bei Müttern von Säuglingen, die keine strukturellen Defekte aufwiesen (Vajda et al. 2004). In einer gründlicheren Analyse dieser Dosisantwort beobachteten sie, dass Dosen von VPA von 1400 mg Tag−1 oder höher (entweder in Monotherapie oder Polytherapie) eher mit der Geburt eines Kindes mit einem strukturellen Defekt assoziiert waren (Vajda und Eadie 2005). Koren et al. (2006) überprüften mehrere Kohortenstudien und berichteten, dass das Risiko eines missgebildeten Nachwuchses statistisch bei 600 mg Tag−1 anstieg, aber die größten Risiken wurden bei VPA−Dosen von mindestens 1000 mg Tag-1 beobachtet. In: Morrow et al. (2006) berichteten über keinen Unterschied in der VPA−Dosis von Frauen mit missgebildeten Säuglingen (1053,5 mg Tag−1) und Frauen mit einem nicht missgebildeten Kind (936 mg Tag−1); Es gab jedoch einen nicht signifikanten Trend zu einer Dosisantwort mit der höchsten Missbildungsrate bei Säuglingen von Frauen, die mindestens 1000 mg VPA Tag-1 einnahmen. In: Samren et al. (1999) fanden ein höheres Risiko für eine Fehlbildung bei Nachkommen von Frauen, die mindestens 1000 mg day−1 einnahmen, im Vergleich zu Frauen, die ≤600 mg day−1 einnahmen. Kaneko et al. (1999) fanden auch einen signifikanten Anstieg der Missbildungsrate bei Dosen von 1000 mg Tag−1 oder mehr. In: Meador et al. (2006) berichteten über eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ergebnisse (fetaler Tod oder schwere Missbildung) mit VPA−Dosen bei oder über der medianen Dosis während des ersten Trimesters (900 mg Tag-1). Insgesamt zeigen diese Studien, dass Frauen, die größere VPA−Dosen (≥1000 mg Tag-1) einnehmen, ein höheres Risiko haben, ein Kind mit einer schweren angeborenen Fehlbildung zu bekommen; Es ist jedoch nicht klar, wie die erhöhte VPA-Dosis zu einem erhöhten Risiko für Fehlbildungen beiträgt.

Der Mechanismus von VPA-induzierten Defekten ist unbekannt. Einige der frühen Forschungen wiesen auf eine Veränderung des Folatspiegels hin. Es wurde gezeigt, dass eine Folatsupplementierung die Inzidenz von NTDs verringert (überprüft von Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Yerby (2003) beschrieb jedoch drei Fälle, in denen eine Folatsupplementierung NTDs bei Nachkommen von mit VPA behandelten epileptischen Frauen nicht verhinderte, und Candito et al. (2007) beschrieben vier weitere Fälle. Obwohl nicht spezifisch für VPA, bei der Untersuchung von Registrierungsdaten, Vajda et al. (2006) fanden keinen Unterschied in der perikonzeptionellen Folatsupplementierung zwischen Frauen mit missgebildeten Nachkommen und Frauen mit normalen Nachkommen. Ähnliche Ergebnisse wurden von Holmes et al. (2004) und Meador et al. (2006).

Mehrere Tierstudien zeigten eine schützende Wirkung von Folsäure oder anderen Verbindungen, die an einer Kohlenstofftransferreaktionen auf VPA-induzierte NTDs, obwohl die Studien in dieser Schlussfolgerung nicht einstimmig waren. Trotz et al. (1987) zeigten erstmals, dass Folinsäure die Inzidenz von NTDs in einem In-vivo-Mausmodell verringerte. Eine Studie, die mit Ratten-Vollembryokultur durchgeführt wurde, fand jedoch keinen Schutz durch Folinsäure (Hansen und Grafton 1991); Folsäure und 5-Methyltetrahydrofolat waren auch nicht in der Lage, in vitro gegen VPA-induzierte NTDs zu schützen (Hansen et al. 1995a) oder in vivo (Hansen et al. 1995b). Folinsäure (Dawson et al. 2006; Padmanabhan und Shafiullah 2003), Methionin (Ehlers et al. 1996) und Vitamin B12 (Elmazar et al. 1992) wurden in verschiedenen Tiermodellen gezeigt, um VPA-induzierte NTDs zu verringern, während in einem anderen Tiermodell Folinsäure die Inzidenz von NTDs nicht verringerte (Elmazar et al. 1992). Homocystein erhöhte die Inzidenz von VPA-induzierten NTDs in vivo bei Mäusen (Padmanabhan et al. 2006). Es gibt Unterschiede zwischen diesen Studien in den verwendeten Dosen, dem Zeitpunkt der Dosierung und den verwendeten Mäusestämmen; all diese Unterschiede könnten zum Teil das Versagen der Studien erklären, sich gegenseitig zu replizieren. Zusammengenommen deuten die nicht schlüssigen Tierdaten und die Humandaten darauf hin, dass Folatmangel möglicherweise nicht der Mechanismus für VPA-induzierte NTDs ist.

Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR). Es wurde eine Reihe von Strukturanaloga von VPA entwickelt, die sich in ihrem teratogenen Potenzial unterscheiden (Nau et al. 1991). In einem Versuch, ein kurzfristiges Hochdurchsatzsieb für das teratogene Potenzial zu entwickeln, Lampen et al. (1999) fanden heraus, dass VPA und teratogene Analoga PPAR-δ in vitro aktivierten. Sie beobachteten später, dass dieser Effekt spezifisch für PPAR-δ war; Obwohl PPAR-α und PPAR-γ auch durch VPA und einige der Analoga aktiviert wurden, konnte nur PPAR-δ teratogene von nichtteratogenen Analoga unterscheiden (Lampen et al. 2001). PPAR-δ wird in Mausembryonen während der Neurulation exprimiert, seine Rolle bei der Teratogenese ist jedoch nicht klar.

Es wurde gezeigt, dass VPA die Aktivität von HDAC hemmt (Phiel et al. 2001). Die Gruppe von Nau hat auch die Struktur–Aktivitäts-Beziehungen zwischen teratogenen und nichtteratogenen Strukturanaloga von VPA und die Fähigkeit zur Hemmung von HDACs in vitro untersucht (Eikel et al. 2006). Sie beobachteten eine Hyperacetylierung von Histon H4 innerhalb von 15 min nach Zugabe von VPA oder einem der Analoga. Es gab eine sehr gute allgemeine Korrelation zwischen dem teratogenen Potential der Analoga und dem Grad der Hyperacetylierung von Histon H4, aber es gab einige Fälle, in denen die beiden Endpunkte nicht übereinstimmten. Die Hemmung von HDAC könnte die Genexpression verändern, und mehrere Studien haben Veränderungen der globalen Genexpression bei mit VPA behandelten Embryonen gezeigt (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada und Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) oder in spezifischen Genen wie den Hox-Genen (Faiella et al. 2000), von denen bekannt ist, dass sie an der Entwicklung des Gaumens beteiligt sind (Nazarali et al. 2000).

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass VPA in Zellkultur ROS produzieren kann, die durch Vorbehandlung mit Katalase verringert werden (Defoort et al. 2006). Das Medikament erhöhte auch die homologe Rekombination, einen Endpunkt für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen, und dieser Endpunkt wurde ebenfalls durch Vorbehandlung mit Katalase verringert. Frühere In-vivo-Arbeiten hatten gezeigt, dass die Supplementierung mit Vitamin E, einem Antioxidans, in der Lage war, VPA-induzierte NTDs bei Mäusen zu verringern, und diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass VPA NTDs durch die Bildung von ROS verursachte (Al Deeb et al. 2000).

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