Valsartan 160 mg Kapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, einfach, ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptorantagonist. Es wirkt selektiv auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Ang II nach einer AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan können den nicht blockierten AT2-Rezeptor stimulieren, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle Agonistenaktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel (etwa 20.000-fach) größere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor. Es ist nicht bekannt, dass Valsartan an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle bindet oder diese blockiert, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation wichtig sind.

Valsartan hemmt nicht ACE (auch bekannt als Kininase II), das Ang I in Ang II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da es keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P gibt, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten in Verbindung gebracht werden. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0, 05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2, 6 % gegenüber 7, 9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten mit trockenem Husten in der Anamnese während einer ACE-Hemmertherapie hatten 19, 5 % der Studienteilnehmer, die Valsartan erhielten, und 19, 0 % der Patienten, die ein Thiaziddiuretikum erhielten, Husten im Vergleich zu 68, 5 % der Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (P < 0, 05).

Hypertonie

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten tritt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis der Beginn der blutdrucksenkenden Aktivität innerhalb von 2 Stunden auf und die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung bleibt über 24 Stunden nach der Dosierung bestehen. Bei wiederholter Anwendung ist die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen vorhanden, und die maximalen Wirkungen werden innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleiben während der Langzeittherapie bestehen. In Kombination mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Ein abruptes Absetzen von Valsartan wurde nicht mit Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen in Verbindung gebracht.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie wurde gezeigt, dass Valsartan die Albuminausscheidung im Urin verringert. Die Studie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) untersuchte die Verringerung der Albuminausscheidung im Urin (UAE) mit Valsartan (80-160 mg / od) im Vergleich zu Amlodipin (5-10 mg / od) bei 332 Typ-2-Diabetikern (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 µ g / min; Amlodipin: 55.4 µ g/min), normalem oder hohem Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Blutkreatinin <120 µ mol/l). Nach 24 Wochen war die VAE (p< 0,001) trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen mit Valsartan um 42% (-24,2 µ g /min; 95% -KI: -40,4 bis -19,1) und mit Amlodipin um etwa 3% (-1,7 µ g/min; 95% -KI: -5,6 bis 14,9) reduziert.

Die Studie Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) untersuchte die Wirksamkeit von Valsartan bei der Senkung der VAE bei 391 hypertensiven Patienten (BP =150/88 mmHg) mit Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert = 102 µ g / min; 20-700 µ g/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serumkreatinin = 80 µ mol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen Valsartan (160, 320 und 640 mg / od) randomisiert und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der Studie war es, die optimale Dosis von Valsartan zur Verringerung der VAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes zu bestimmen. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der VAE gegenüber dem Ausgangswert mit Valsartan 160 mg (95% -KI: 22 bis 47%) um 36% und mit Valsartan 320 mg (95% -KI: 31 bis 54%) um 44% signifikant reduziert%). Es wurde der Schluss gezogen, dass 160-320 mg Valsartan bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer klinisch relevanten Verringerung der VAE führten.

Kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt

Die Studie VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblindstudie an 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Anzeichen, Symptomen oder radiologischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz und/oder Anzeichen einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 40% durch Radionuklidventrikulographie oder ≤ 35% durch Echokardiographie oder ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Beginn der Myokardinfarktsymptome auf Valsartan, Captopril oder die Kombination von beiden randomisiert. Die mittlere Behandlungsdauer betrug zwei Jahre. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Gesamtmortalität.

Valsartan reduzierte die Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt ebenso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in den Gruppen Valsartan (19,9 %), Captopril (19,5 %) und Valsartan + Captopril (19,3 %) ähnlich. Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen weiteren Nutzen gegenüber Captopril allein. Es gab keinen Unterschied zwischen Valsartan und Captopril in der Gesamtmortalität basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapien oder Grunderkrankung. Valsartan war auch wirksam bei der Verlängerung der Zeit bis zur kardiovaskulären Mortalität, der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, rezidivierendem Myokardinfarkt, wiederbelebtem Herzstillstand und nicht tödlichem Schlaganfall (sekundärer zusammengesetzter Endpunkt).)

Das Sicherheitsprofil von Valsartan stimmte mit dem klinischen Verlauf der Patienten überein, die nach einem Myokardinfarkt behandelt wurden. In Bezug auf die Nierenfunktion wurde bei 4, 2% der mit Valsartan behandelten Patienten, 4, 8% der mit Valsartan + Captopril behandelten Patienten und 3, 4% der mit Captopril behandelten Patienten eine Verdoppelung des Serumkreatinins beobachtet. Abbrüche aufgrund verschiedener Arten von Nierenfunktionsstörungen traten bei 1,1% der mit Valsartan behandelten Patienten, 1,3% der mit Valsartan + Captopril behandelten Patienten und 0,8% der mit Captopril behandelten Patienten auf. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Beurteilung von Patienten nach Myokardinfarkt einbezogen werden.

Es gab keinen Unterschied in der Gesamtmortalität, kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination von Valsartan + Captopril, Valsartan allein oder Captopril allein verabreicht wurden. Unabhängig von der Behandlung war die Mortalität in der Gruppe der mit einem Betablocker behandelten Patienten niedriger, was darauf hindeutet, dass der bekannte Betablocker-Nutzen in dieser Population in dieser Studie erhalten blieb.

Herzinsuffizienz

Val-HeFT war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie mit Valsartan im Vergleich zu Placebo in Bezug auf Morbidität und Mortalität bei 5.010 Patienten mit NYHA-Klasse II (62%), III (36%) und IV (2%) Herzinsuffizienz, die eine übliche Therapie mit LVEF < 40% und einem linksventrikulären internen diastolischen Durchmesser (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Die Basistherapie umfasste ACE-Hemmer (93%), Diuretika (86%), Digoxin (67%) und Betablocker (36%). Die mittlere Dauer des Follow-ups betrug fast zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan Val-HeFT betrug 254 mg. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und zusammengesetzte Mortalität und Morbidität der Herzinsuffizienz (Zeit bis zum ersten krankhaften Ereignis), definiert als Tod, plötzlicher Tod mit Wiederbelebung, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder Verabreichung von intravenösen inotropen oder vasodilatatorischen Mitteln für vier Stunden oder mehr ohne Krankenhausaufenthalt.

In einer Untergruppe von Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten (n=366), war der Morbiditätsvorteil am größten. In dieser Subgruppe war die Gesamtmortalität mit Valsartan im Vergleich zu Placebo um 33% signifikant reduziert (95% KI: -6% bis 58%) (17,3% Valsartan vs. 27,1% Placebo) und das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44% reduziert (24,9% Valsartan vs. 42,5% Placebo).

In der Val-HeFT-Gesamtpopulation zeigten die mit Valsartan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der NYHA-Klasse und der Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, einschließlich Dyspnoe, Müdigkeit, Ödeme und Rasselgeräusche. Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, hatten eine bessere Lebensqualität als Placebo, wie die Veränderung des Lebensqualität-Scores von Minnesota Living with Heart Failure gegenüber dem Ausgangswert am Endpunkt zeigte. Die Ejektionsfraktion bei mit Valsartan behandelten Patienten war gegenüber dem Ausgangswert am Endpunkt im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht und die LVIDD signifikant reduziert.

Pädiatrische Bevölkerung

Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nieren- und Harnwegserkrankungen sowie Fettleibigkeit waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zu Bluthochdruck bei den an diesen Studien teilnehmenden Kindern beitrugen.

Klinische Erfahrungen bei Kindern ab 6 Jahren

In einer klinischen Studie mit 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von <35 kg täglich 10, 40 oder 80 mg Valsartan-Tabletten (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit einem Gewicht von ≥35 kg täglich 20, 80 und 160 mg Valsartan-Tabletten (niedrige, b. mittlere und hohe Dosen). Am Ende von 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosisstufen von Valsartan (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 und 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo umzustellen. Bei Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen von Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck am Talspiegel -4 und -7 mm Hg niedriger als bei Patienten, die die Placebo-Behandlung erhielten. Bei Patienten, die die niedrige Valsartan-Dosis erhielten, war der systolische Blutdruck am Tiefpunkt ähnlich dem der Patienten, die die Placebo-Behandlung erhielten. Insgesamt war die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan in allen demografischen Untergruppen konsistent.

In einer weiteren klinischen Studie mit 300 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren wurden geeignete Patienten randomisiert, um 12 Wochen lang Valsartan- oder Enalapril-Tabletten zu erhalten. Kinder mit einem Gewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten Valsartan 80 mg oder Enalapril 10 mg; diejenigen zwischen ≥35 kg und <80 kg erhielten Valsartan 160 mg oder Enalapril 20 mg; diejenigen ≥80 kg erhielten Valsartan 320 mg oder Enalapril 40 mg. Die Senkung des systolischen Blutdrucks war bei Patienten, die Valsartan (15 mmHg) und Enalapril (14 Mmhg) erhielten, vergleichbar (Nichtunterlegenheits-p-Wert < 0, 0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Reduktionen von 9,1 mmHg und 8,5 mmHg mit Valsartan und Enalapril beobachtet.

In einer dritten, offenen klinischen Studie mit 150 pädiatrischen hypertensiven Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten geeignete Patienten (systolischer Blutdruck ≥95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Körpergröße) 18 Monate lang Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten. Von den 150 Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, erhielten 41 Patienten gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente. Die Patienten wurden basierend auf ihren Gewichtsklassen für Anfangs- und Erhaltungsdosen dosiert. Patienten mit einem Gewicht von > 18 bis < 35 kg, ≥35 bis < 80 kg und ≥ 80 bis < 160 kg erhielten 40 mg, 80 mg und 160 mg und die Dosen wurden nach einer Woche auf 80 mg, 160 mg und 320 mg titriert. Eine Hälfte der eingeschlossenen Patienten (50,0%, n = 75) hatte CKD mit 29,3% (44) der Patienten mit CKD Stadium 2 (GFR 60-89 ml / min / 1,73m2) oder Stadium 3 (GFR 30-59 ml / min / 1,73m2). Die mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks betrug 14,9 mmHg bei allen Patienten (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit CKD (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne CKD (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Prozentsatz der Patienten, die eine Gesamtdruckkontrolle erreichten (sowohl systolischer als auch diastolischer Blutdruck < 95. Perzentil), war in der CKD-Gruppe (79,5%) im Vergleich zur Nicht-CKD-Gruppe (72,2%) etwas höher.

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Zwei klinische Studien wurden bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Kinder unter 1 Jahr teil. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, eine Dosis-Wirkungs-Beziehung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. In der zweiten Studie waren höhere Dosen von Valsartan mit einer stärkeren Blutdrucksenkung verbunden, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Inkonsistenzen wird Valsartan in dieser Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Valsartan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach kürzlich erfolgtem Myokardinfarkt gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) haben die Anwendung einer Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes mellitus in der Anamnese durchgeführt wurde, die mit Anzeichen einer Endorganschädigung einhergingen. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keinen signifikanten positiven Effekt auf die renalen und / oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während im Vergleich zur Monotherapie ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und / oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder beidem testen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Kardiovaskuläre Todesfälle und Schlaganfälle waren in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

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