een geval van resistentie tegen schildklierhormoon met chronische thyroïditis: ontdekking van een nieuwe mutatie (I54V)

Abstract

resistentie tegen schildklierhormoon (RTH) is een zeldzame aandoening die wordt gekarakteriseerd door variabele weefselhyporesponsiviteit op schildklierhormoon, meestal veroorzaakt door mutaties in de schildklierhormoonreceptor bèta (TRß). Er is gemeld dat het serum van patiënten met RTH vrij is van auto-antilichamen tegen thyroglobuline (Tg) en schildklierperoxidase (TPO), behalve in zeldzame gevallen waarin ook toevallige auto-immuunthyroïditis aanwezig is. We beschrijven een 13-jarig meisje met chronische thyroiditis en RTH. Deze patiënt had verhoogde plasma-vrije T3, vrije T4 bij de bovengrens met niet-ondersteunde TSH. Ze had perifere manifestaties van schildklierhormoon overmaat, hypertensie en groeiversnelling. Anti-TPO antilichamen waren positief. Sequentieanalyse van het trß-gen werd uitgevoerd en onthulde een nieuwe mutatie I54V in exon 4. Dezelfde mutatie werd ook gevonden bij de moeder en twee asymptomatische zussen. De klinische presentatie van onze patiënt is niet gebruikelijk in RTH omdat groeivertraging vaak wordt gemeld bij dit syndroom. De associatie tussen RTH en thyroïditis compliceert het beheer van de hypothyreoïdie.

1.

Schildklierhormoonresistentie (RTH) is een zeldzame en meestal autosomaal dominante aandoening die wordt gekarakteriseerd door een verminderde respons van de doelweefsels op schildklierhormonen. Sinds Refetoff et al. beschreven dit syndroom in 1967, meer dan 1000 gevallen zijn geïdentificeerd .De secretie van schildklierhormonen wordt gestimuleerd door schildklierstimulerend hormoon (TSH), zelf onder negatieve feedback van schildklierhormonen. De RTH wordt gekenmerkt door hoge niveaus van circulerend schildklierhormoon en ongepast normale of verhoogde waarde van TSH.Vroeger was RTH onderverdeeld in veralgemeende RTH (GRTH) en hypofyse RTH (PRTH) . PRTH is uiterst zeldzaam en in het algemeen wordt de diagnose grotendeels gesteld op basis van de aanwezigheid van de klinische tekenen en symptomen van hyperthyreoïdie . Gebaseerd op symptomen en tekens, heeft deze subclassificatie geen logische basis omdat deze twee presentaties bij individuen met dezelfde mutatie worden aangetroffen . Het verband tussen RTH en het trß-gen werd gevonden in 1988 . Sindsdien zijn ongeveer 100 mutaties in dit gen gedetecteerd . Er is gemeld dat het serum van patiënten met RTH vrij is van auto-antilichamen tegen thyroglobuline (Tg) en schildklierperoxidase (TPO), behalve in de zeldzame gevallen waarin ook toevallige auto-immuunthyroïditis aanwezig is .

in deze studie beschrijven we een 13-jarig meisje met chronische thyroiditis en RTH. Ze had manifestaties van perifeer schildklierhormoon overmaat, hypertensie, groeiversnelling, ongepaste secretie van TSH, en verhoogde anti-TPO antilichamen. Genetische analyse onthulde een nieuwe mutatie I54V in exon4 van het trß-gen. Deze mutatie werd gevonden in de index zaak, haar moeder, en twee asymptomatische zussen.

2. Casusrapport

in 2007 werd een 13-jarig meisje gezien vanwege hypertensie die sinds 2005 werd behandeld met acebutolol 400 mg/dag en Captopril 50 mg/dag. Ze had een voldragen geboorte, gevolgd door een normale ontwikkeling tijdens de neonatale periode. Toen ze voor het eerst werd gezien in onze kliniek, woog ze 67 kg (>97 percentiel), haar lengte was 174 cm (+3 SD), haar bloeddruk was 150/10 mmHg en haar polsslag was 90 slagen/min. Haar schildklier was normaal, maar ze had klinische symptomen van hyperthyreoïdie (vingertremor en vochtige huid) maar geen oculaire tekenen of symptomen. Ze had geen familiegeschiedenis van schildklierziekten. Op dat moment onthulde haar schildklierfunctietesten vrije T4, 17,9 dan 25 pmol/L (normaal bereik 10,3–24,4), en TSH, 7,84 dan 5,68 µUI/mL (normaal bereik 0,4–4,0). Deze tests werden gecontroleerd door radioimmunologische assay, en de onderzoeken toonden vrij T4, 15,2 pmol/L (normaal bereik, 11-25), vrij T3, 9,5 pmol/L (normaal bereik, 3,9–6,8), en TSH, 18,5 µUI / mL. (normaal bereik, 0,17-4,0). Alle andere oorzaken van secundaire hypertensie werden geëlimineerd (renale oorzaken, het syndroom van Cushing, acromegalie, feochromocytoom en hypermineralocorticisme). Anti – TPO-antilichamen (238 UI/mL) waren positief, wat wijst op milde chronische thyroïditis. Echografie toonde geen struma maar een heterogene schildklier. Alle familieleden hadden normale FT4-en TSH-niveaus (Tabel 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µUI/mL)
De index patiënt Zie de tekst en Tabel 2
Vader 13.1 1.03
Moeder 17.6 3.86
1 zus 17.8 1.53
2e zus 17.8 2.31
3e zus 17.4 1.55
4e zus 18.3 1.49
5e zus 20.2 1.9
Normale bereik 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabel 1
Biochemische bevindingen van de leden van het gezin.

het niveau van TSH α-subeenheid was 0,33 µIU/mL (bereik 0,05–0,9) en de verhouding TSH α-subeenheid / TSH was 1. Magnetic resonance imaging van het sellar gebied toonde geen abnormale bevindingen (figuur 1). Sequentieanalyse van het TRß-gen werd uitgevoerd in de index-zaak, haar beide ouders, haar vijf zussen en haar vier neefjes. Alle leden hebben hun geïnformeerde toestemming gegeven om aan deze studie deel te nemen. Leukocyten-DNA werd uit bloedmonsters gehaald met behulp van standaardmethoden. Het resultaat onthulde een nieuwe mutatie I54V in exon4 van het trß gen met een substitutie van isoleucine voor valine, en de patiënt werd gediagnosticeerd als met een geval van thr syndroom. Dezelfde mutatie werd ook gevonden bij de moeder en twee asymptomatische zussen (Figuur 2).

figuur 1

magnetische resonantie beeldvorming van het sellar gebied van onze patiënt: geen abnormale bevindingen.

Figuur 2

stamboom van de familie.

Propranolol (20 mg tweemaal daags) en Enalapril (20 mg/dag) werden aan onze patiënt gegeven en haar hypertensie en hyperthyreoïdie symptomen werden onder controle gehouden.

periodieke schildklierfunctietesten tijdens follow-up toonden FT4 aan op de bovengrens met niet-ondersteunde TSH tot September 2009. In januari 2010 had de patiënt symptomen van hypothyreoïdie: gewichtstoename en trage menging, en aanwezigheid van perifere hypothyreoïdie: FT4 bij 1631 pmol/L en TSH bij 242,4 µUI/mL (Tabel 2). Onze patiënt presenteert daarom een zeldzame associatie van THR met chronische thyroïditis. Behandeld met levothyroxine (100 µg / dag), haar laatste schildklierfunctie testen (mei 2010) waren normaal: FT4, 15.57 pmol/L, en TSH, 2,34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normale bereik)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (opmerking/mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH assortiment) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol/L)) 9.5
FT3 (normaal bereik)) 3.9 – 6.8
Tabel 2
evolutie van de biochemische bevindingen van de indexpatiënt.

3. Discussie

ons indexgeval had hoge niveaus van FT3, FT4 bij de bovengrens, ongepast gebrek aan TSH suppressie en klinische symptomen van hyperthyreoïdie. De TSH α-subeenheid / TSH ratio was 1 en de MRI toonde geen hypofyse-adenoom. Deze bevindingen sluiten de mogelijkheid uit van TSH-producerende hypofyse-adenoom en suggereren de aanwezigheid van RTH.

RTH wordt gevonden in ongeveer 1 geval per 40.000 levendgeborenen . Familiaire incidentie van RTH is gedocumenteerd in ongeveer 75% van de gevallen . Overerving is meestal autosomaal dominant , en overdracht was duidelijk recessief in slechts één familie .

RTH wordt ingedeeld in twee fenotypen: GRTH en PRTH. De patiënten met GRTH zijn typisch euthyroid of hypothyroid, terwijl de patiënten met PRTH (zoals onze patiënt) gewoonlijk hypermetabolic zijn . Er worden geen verschillen in de absolute niveaus van TSH of vrij schildklierhormoon waargenomen bij GRTH-patiënten in tegenstelling tot PRTH-patiënten. Een moleculair mechanisme om deze twee klinische fenotypen te verklaren is ongrijpbaar gebleken, en veel auteurs hebben geconcludeerd dat ze deel uitmaken van een spectrum van dezelfde aandoening .

Schildklierhormoonreceptoren (TRS) zijn ligandafhankelijke transcriptiefactoren, die de biologische activiteiten van T3 bemiddelen. TRs worden gecodeerd voor door de thra en THRB genen, die op chromosomen 3 en 17, respectievelijk worden gevestigd . Hoewel THRA1 en THRB1 alom worden uitgedrukt, wordt THRA1 voornamelijk uitgedrukt in het hart, het bot en de hersenen, terwijl THRB1 overvloediger aanwezig is in de lever, de nieren en de schildklier. De uitdrukking THRB2 is beperkt tot de hypofyse, hypothalamus, retina, en binnenoor, en de uitdrukking THRB3 is hoofdzakelijk ontdekt in het hart en de nier .

de meeste gevallen van RTH worden veroorzaakt door mutaties in het thrb-gen. Echter, RTH zonder een structurele thrb defect komt in ongeveer 10% van de gevallen voor . Sinds de eerste demonstratie van niet-TR RTH zijn 29 proefpersonen uit 23 verschillende families geïdentificeerd .

er is gesteld dat een cofactor die met THR interageert verantwoordelijk kan zijn voor de manifestatie van RTH . Proefpersonen met dezelfde mutatie kunnen verschillende fenotypen vertonen, zoals onze patiënt en haar twee zussen, wat wijst op modulatie van schildklierhormoon acties door andere factoren.

patiënten met schijnbare selectieve slijmachtige resistentie zijn het moeilijkst te behandelen. Als ze hyperthyroïd kenmerken vertonen op weefselniveaus (zoals onze patiënt), vereisen ze over het algemeen behandeling om de verhoogde schildklierhormoonspiegels te verlagen. 3,5,3 ‘ – Triiodothyroacetic acid (TRIAC), een fysiologische metaboliet van T3, kan TSH en endogene schildklierhormoonspiegels verminderen en symptomen verlichten . De werkzaamheid van TRIAC is echter variabel en het effect op de hartslag is vaak minimaal, waarschijnlijk omdat de afname van schildklierhormoonspiegels wordt gecompenseerd door het intrinsieke thyromimetische effect van het medicijn. Onze patiënt kreeg geen TRIAC en haar symptomen van hyperthyreoïdie verbeterden na behandeling met propranolol.

gelijktijdige auto-immuunthyroïditis bij patiënten met RTH wordt zelden gemeld . Aangezien onze patiënt positief was voor anti-TPO antilichamen, diagnosticeerden we haar als RTH met toevallige auto-immune thyroiditis. Deze thyroïditis kan het gebrek aan belangrijke hoogte van FT4 verklaren. De hypothyreoïdie die ze in 2010 ontwikkelde is te wijten aan verergering van de chronische thyroïditis en vereiste behandeling met schildklierhormoon.Tot slot hebben we de driejarige geschiedenis beschreven van een jong meisje met RTH en chronische thyroïditis. Ze toonde een bepaald fenotype dat klinische hyperthyreoïdie, hypertensie en versnelde groei omvatte, zonder struma of oculaire tekenen. Deze klinische presentatie is niet gebruikelijk bij RTH omdat groeivertraging vaak wordt gemeld bij dit syndroom. De associatie tussen RTH en thyroïditis compliceert de behandeling van de hypothyreoïdie omdat de TSH-concentratie geen betrouwbare marker kan zijn bij het monitoren van vervangingstherapie met schildklierhormoon.

onze patiënt heeft een nieuwe mutatie I54V in het TRB-gen. Haar moeder en haar twee zussen waren asymptomatisch, hoewel ze dezelfde mutatie hebben, en ze hebben een langdurige follow-up nodig voor het uiteindelijke optreden van een abnormale schildklierfunctie.De auteurs danken Professor Patrice Rodien, Professor Yvef Malthiery en Dr.Frederique Favagner (ziekenhuis Angers, Frankrijk) voor hun hulp bij de moleculaire studie en Professor Rafik Boukhris (Endocrinologie, Tunis) voor zijn hulp bij dit werk.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.