Ácido Valproico

12.13.2.3 Ácido Valproico

El AVA (Depakene™) fue aprobado para su uso como DEA en 1978. La dosis habitual para adultos es de 1000-3000 mg día−1, con una concentración plasmática efectiva de 50-120 µg ml−1 (Bazil y Pedley 2003). Se ha demostrado que es teratogénico en ratones, ratas, conejos, hámsters, jerbos y primates; indujo principalmente malformaciones del sistema esquelético, la región craneofacial, los riñones y el tubo neural (Schardein 2000). Entre los primeros informes de malformaciones en humanos se encuentra el informe de Robert y Guibaud (1982) de un aumento de las enfermedades tropicales desatendidas. Desde ese informe, varios estudios epidemiológicos han demostrado teratogenicidad inducida por AVA, específicamente un aumento de las DTN (revisado por Alsdorf y Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Una revisión reciente de Koren et al. (2006) sugirieron que el AVA también indujo malformaciones importantes distintas de las DTN. El análisis de los datos recopilados en el Registro de Embarazos de DEA de América del Norte también ha indicado un aumento general del riesgo de malformación cuando se toma AVA durante el embarazo (Wyszynski et al. 2005).

Varios estudios han encontrado que el riesgo de malformaciones aumentaba con dosis más altas de AVA. Mawer et al. (2002) informaron de un aumento de la tasa de malformaciones con el aumento de la dosis de AVA, al igual que Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) encontraron un efecto significativo de la dosis de AVA, con una relación de probabilidades de tener un hijo con una malformación que aumentaba casi 3 veces cuando la dosis de AVA era mayor de 1500 mg día−1. En su informe de 2003, Vajda et al. (2003) observaron una dosis media de AVA de 2081 mg en embarazos que resultaron en un niño con una malformación y de 1149 mg en embarazos sin defectos de nacimiento; no observaron una respuesta de dosis para CBZ, PHT o LTG (Vajda et al. 2003). En un informe posterior en 2004, observaron una dosis media de AVA de 1975 mg día−1 en madres de bebés con malformaciones y de 1128 mg día−1 en madres de bebés que no tenían defectos estructurales (Vajda et al. 2004). En un análisis más exhaustivo de esta respuesta a la dosis, observaron que las dosis de AVA de 1400 mg día−1 o superiores (ya sea en monoterapia o politerapia) tenían más probabilidades de estar asociadas con el nacimiento de un niño con un defecto estructural (Vajda y Eadie 2005). Koren et al. (2006) revisaron varios estudios de cohortes e informaron que el riesgo de una descendencia malformada aumentó estadísticamente a 600 mg día−1, pero los mayores riesgos se observaron con dosis de AVA de al menos 1000 mg día−1. Morrow et al. (2006) no informaron diferencias en la dosis de AVA de mujeres con bebés malformados (1053,5 mg día−1) y mujeres con un niño sin malformaciones (936 mg día−1); sin embargo, hubo una tendencia no significativa hacia una respuesta a la dosis con la tasa de malformación más alta entre los bebés de mujeres que tomaron al menos 1000 mg de AVA día−1. Samren et al. (1999) encontraron un mayor riesgo de malformación entre las crías de mujeres que tomaban al menos 1000 mg día−1 en comparación con las mujeres que tomaban ≤600 mg día−1. Kaneko et al. (1999) también encontraron un aumento significativo en la tasa de malformaciones a dosis de 1000 mg día−1 o mayores. Meador et al. (2006) informaron de una mayor incidencia de desenlaces adversos graves (muerte fetal o malformación grave) con dosis de AVA iguales o superiores a la dosis media durante el primer trimestre (900 mg día−1). En general, estos estudios demuestran que las mujeres que toman dosis más grandes de AVA (≥1000 mg día-1) tienen un mayor riesgo de tener un hijo con una malformación congénita grave; sin embargo, no está claro cómo el aumento de la dosis de AVA contribuye a un mayor riesgo de malformaciones.

Se desconoce el mecanismo de los defectos inducidos por AVA. Algunas de las primeras investigaciones apuntaron a una alteración en los niveles de folato. Se ha demostrado que la suplementación con folato disminuye la incidencia de DTN (revisado por Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Sin embargo, Yerby (2003) describió tres casos en los que la suplementación con folato no logró prevenir las DTN en las crías de mujeres epilépticas tratadas con AVA, y Candito et al. (2007) describieron otros cuatro casos. Aunque no es específico para el AVA, al examinar los datos del registro, Vajda et al. (2006) no encontraron diferencia en la suplementación periconcepcional de folato entre las mujeres que tenían descendencia malformada y las que tenían descendencia normal. Hallazgos similares fueron reportados por Holmes et al. (2004) y Meador et al. (2006).

Varios estudios en animales demostraron un efecto protector del folato u otros compuestos implicados en una reacción de transferencia de carbono en las DTN inducidas por AVA, aunque los estudios no fueron unánimes en esta conclusión. Trotz et al. (1987) demostraron por primera vez que el ácido folínico disminuyó la incidencia de DTN en un modelo de ratón in vivo. Sin embargo, un estudio realizado con cultivo de embriones completos de rata no encontró protección ofrecida por el ácido folínico (Hansen y Grafton 1991); el ácido fólico y el 5-metil-tetrahidrofolato tampoco fueron capaces de proteger contra las DTN inducidas por AVA in vitro (Hansen et al. 1995a) o in vivo (Hansen et al. 1995b). Sin embargo, el ácido folínico (Dawson et al. 2006; Padmanabhan y Shafiullah 2003), metionina (Ehlers et al. 1996), y vitamina B12 (Elmazar et al. 1992) se ha demostrado en varios modelos animales que disminuyen las DTN inducidas por AVA, mientras que en otro modelo animal el ácido folínico no disminuyó la incidencia de DTN (Elmazar et al. 1992). La homocisteína aumentó la incidencia de DTN inducidos por AVA in vivo en ratones (Padmanabhan et al. 2006). Hay diferencias entre estos estudios en las dosis utilizadas, el momento de la dosificación y las cepas de ratones utilizadas; todas estas diferencias podrían explicar, en parte, el fracaso de los estudios para replicarse entre sí. Tomados en conjunto, los datos no concluyentes en animales y los datos en humanos sugieren que la deficiencia de folato puede no ser el mecanismo para las DTN inducidas por AVA.

Otro mecanismo potencial es la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Se han desarrollado varios análogos estructurales de AVA que difieren en su potencial teratogénico(Nau et al. 1991). En un intento de desarrollar una pantalla de alto rendimiento a corto plazo para detectar potencial teratogénico, Lampen et al. (1999) encontraron que el AVA y los análogos teratogénicos activaban PPAR-δ in vitro. Más tarde observaron que este efecto era específico para PPAR-δ; aunque PPAR-α y PPAR-γ también fueron activados por AVA y algunos de los análogos, solo PPAR-δ fue capaz de distinguir los análogos teratogénicos de los no teratogénicos (Lampen et al. 2001). PPAR-δ se expresa en embriones de ratón durante la neurulación, pero su papel en la teratogénesis no está claro.

Se ha demostrado que el AVA inhibe la actividad del HDAC (Phiel et al. 2001). El grupo de la Nau también ha examinado las relaciones estructura-actividad entre los análogos estructurales teratogénicos y no teratogénicos del AVA y la capacidad de inhibir los HDACS in vitro (Eikel et al. 2006). Observaron hiperacetilación de la histona H4 en los 15 minutos siguientes a la adición de AVA o de uno de los análogos. Hubo una correlación general muy buena entre el potencial teratogénico de los análogos y el grado de hiperacetilación de la histona H4, pero hubo algunos casos en los que los dos puntos finales no coincidieron. La inhibición de la HDAC podría alterar la expresión génica, y varios estudios han demostrado cambios en la expresión génica global en embriones tratados con AVA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada y Fujiwara 2006; Okada et al. 2005)o en genes específicos como los genes Hox (Faiella et al. 2000), que se sabe que participan en el desarrollo palatino (Nazarali et al. 2000).

Un estudio reciente ha indicado que en cultivos celulares, el AVA puede producir ROS, que se reducen mediante el pretratamiento con catalasa (Defoort et al. 2006). El fármaco también aumentó la recombinación homóloga, un punto final para la reparación de roturas de doble cadena de ADN, y este punto final también se redujo mediante el pretratamiento con catalasa. Trabajos previos in vivo habían demostrado que la suplementación con vitamina E, un antioxidante, era capaz de disminuir las DTN inducidas por AVA en ratones, y estos resultados podrían sugerir que el AVA estaba causando DTN por la formación de ROS (Al Deeb et al. 2000).

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