Biblioteca de modelos de disposición de fármacos mediada por objetivos (TMDD)-Mlxtran

Esta página presenta la biblioteca de modelos de TMDD propuesta por Lixoft. Incluye una introducción a los conceptos de TMDD, la descripción del contenido de la biblioteca, una explicación detallada de la jerarquía de aproximaciones del modelo de TMDD y directrices para elegir un modelo apropiado.
Puede descargar la biblioteca aquí. Todos los modelos son archivos de texto. Para usarlo, extraiga todo en una carpeta TMDD, por ejemplo.

  • Introducción a los conceptos de TMDD
  • La biblioteca de modelos de TMDD
  • Descripción general de la jerarquía de modelos y aproximaciones de TMDD
  • Descripción detallada de las aproximaciones de TMDD
    • Modelo completo
    • Modelo Rtot constante
    • Modelo de unión irreversible
    • Modelo Wagner
    • Modelo Rtot constante + unión irreversible
    • Modelo Michaelis-Menten (MM)
  • Pautas para elegir un modelo apropiado
  • Parámetros típicos para TMDD
  • Ejemplos de moléculas
  • Extensiones a modelos de TMDD más complejos

Introducción a los conceptos de TMDD

El concepto de TMDD se ha propuesto como una explicación del comportamiento no lineal (violación del principio de superposición y volumen de distribución dependiente de la dosis) mostrado por algunos medicamentos como bosentan. El concepto fue formulado por primera vez por Gerhard Levy en

Levy, G. (1994). Disposición farmacológica mediada por el objetivo. Clinical Pharmacology Therapeutics, 56 (3), 248-252.

Levy describe el TMDD de la siguiente manera: «una fracción considerablemente mayor de la dosis de estos compuestos de alta afinidad se une a los sitios objetivo, lo suficiente como para que esta interacción se refleje en las características farmacocinéticas del fármaco.»
La disposición del fármaco mediada por el objetivo ocurre cuando la unión del fármaco al objetivo influye en la distribución y eliminación de los fármacos. Este es, en particular, el caso de los productos biológicos (véase la sección Ejemplos de moléculas), como los anticuerpos monoclonales, por ejemplo (para una revisión, véase, por ejemplo, Dostalek et al. (2013)), porque están diseñados para ser altamente específicos y fuertemente vinculados a su objetivo. En este caso, el fármaco se elimina a través de mecanismos de aclaramiento lineal habituales, que dominan a altas concentraciones cuando el objetivo está saturado, y el aclaramiento mediado por el objetivo no lineal (a través de la unión e internalización del complejo fármaco-objetivo), que es principalmente visible a bajas concentraciones.

La interacción de estos mecanismos da lugar a curvas complejas de concentración-tiempo. Para describir los datos observados, Mager y Jusko ((2001) JPP 28 (6)) han introducido un conjunto de ecuaciones que incluye:

  • la eliminación lineal del ligando (velocidad de eliminación kel)
  • el recambio del receptor (velocidad de síntesis ksyn, velocidad de degradación kdeg, concentración inicial del receptor R0=ksyn/kdeg)
  • la unión del ligando al receptor para formar el complejo (velocidad de unión kon, velocidad de disociación koff, constante de disociación KD=koff/kon)
  • la internalización del complejo (tasa kint)
  • (opcional) la distribución del ligando a un compartimento periférico (tasas k12 y k21)

Una característica clave de los sistemas TMDD es que el comportamiento farmacocinético depende de la dosis. Centrémonos en el curso de concentración-tiempo de ligando libre con varias dosis de diferentes magnitudes. En la siguiente figura, observamos la concentración (a escala logarítmica) con respecto al tiempo. Además, utilizamos una administración en bolo y un solo compartimento para el ligando (el estuche de dos compartimentos se estudiará más adelante).

Como se puede ver en la curva verde, cuando la concentración inicial del ligando es mayor que la concentración inicial del receptor (aquí R0 = 100), la curva concentración-tiempo del ligando muestra una forma compleja (véase también Peletier et al. (2012)) con:

  • Fase 1: disminución inicial pronunciada, correspondiente a la unión rápida del ligando al receptor.
  • Fase 2: fase de eliminación lineal, donde el receptor está saturado con ligandos (casi no se une más ligando al receptor), y el ligando se elimina a través de procesos de eliminación habituales (filtración renal, etc.).
  • Fase 3: fase de transición, en la que el ligando se une al receptor ya no saturado.
  • Fase 4: fase de eliminación terminal, donde la eliminación del ligando libre ocurre principalmente debido a la internalización (o degradación) del objetivo/receptor, que desplaza el equilibrio de unión fuera de equilibrio, lo que conduce a una nueva unión del ligando.

Tenga en cuenta que nos centramos en la concentración del ligando libre, de modo que la unión del ligando al receptor constituye un mecanismo de «eliminación» en el sentido de que reduce la concentración del ligando libre.

Por el contrario, como se puede ver en la curva roja, si la concentración inicial de ligando es del mismo orden de magnitud o inferior a la concentración del receptor (aquí R0 = 100), la curva de tiempo de concentración de ligando libre muestra dos fases:

  • Fase 1: disminución inicial pronunciada, correspondiente a la unión rápida del ligando al receptor
  • Fase 4: fase de eliminación terminal, donde la eliminación del ligando libre ocurre principalmente debido a la internalización (o degradación) del objetivo/receptor, que desplaza el equilibrio de unión fuera de equilibrio, lo que conduce a una nueva unión del ligando

Tenga en cuenta que en este caso, el receptor nunca está saturado con ligando y la eliminación mediada por el objetivo generalmente domina sobre la eliminación lineal. Por lo tanto, la curva va directamente de la fase 1 a la fase 4.

A continuación mostramos las curvas de concentración-tiempo típicas para las otras entidades en escala lineal y escala logarítmica. El ligando total Ltot es la suma del ligando libre L y el ligando ligado P (complejo). El receptor total Rtot es la suma del receptor libre R y el receptor unido P (complejo).

El modelo original de TMDD y sus aproximaciones son útiles para capturar datos de concentración que muestran este tipo de formas, o parte de ellas. A continuación describimos primero el contenido de la biblioteca, luego describimos los diferentes modelos y finalmente damos pautas para elegir un modelo apropiado.

La biblioteca TMDD

La biblioteca contiene un gran número de modelos TMDD correspondientes a diferentes aproximaciones, diferentes rutas de administración, diferentes parametrizaciones y diferentes salidas. En total hay disponibles 608 archivos de modelo. La convención de orden y denominación permite navegar fácilmente por la lista. Los nombres de archivo siguen el siguiente patrón:

Administración

Cinco tipos diferentes de administración son posibles:

  • bolo: bolo iv
  • perfusión: perfusión con velocidad o duración de perfusión dada en el conjunto de datos (velocidad de columna o TINF)
  • oral0: absorción de orden cero, con el parámetro Tk0 para la duración
  • oral1: absorción de primer orden, con el parámetro ka
  • oral1+bolo: absorción de primer orden o bolo dependiendo de la dosis. Las dosis en bolo deben etiquetarse con ADM = 1 en el conjunto de datos y las dosis de primer orden (por vía oral o subcutánea, por ejemplo) con ADM=2.

Tenga en cuenta que también se permiten administraciones repetidas. Si se necesitan combinaciones que no sean bolos oral1+, el archivo de modelo se puede duplicar y modificar para incluir un segundo tipo de administración. En el modelo, los tipos de administración se distinguen mediante la palabra clave type o adm. En el conjunto de datos, debe estar presente una columna ADM.

Número de compartimentos

Todos los modelos están disponibles con 1 compartimento o con 2 compartimentos (central y periférico). El impacto en el comportamiento del modelo se detallará en la siguiente sección.

Modelos (aproximaciones)

Además del sistema de ecuaciones TMDD completo original, se han derivado varias aproximaciones, correspondientes a diferentes casos límite. La jerarquía de estas aproximaciones y su impacto en el comportamiento del modelo se detallará en la siguiente sección.

Parámetros

La lista de parámetros se menciona en cada nombre de archivo. La convención de nomenclatura sigue a Gibiansky et al. (2008), JPP 35 (5). Usamos los parámetros (ksyn, R0) en lugar de (ksyn, kdeg), y (kon, KD) en lugar de (kon, koff) porque permiten una inicialización más fácil de los parámetros. Para la eliminación y el compartimiento periférico, son posibles dos parametrizaciones, ya sea utilizando espacios libres o utilizando velocidades. Además, un parámetro Tlag está disponible para introducir un retraso de tiempo para la administración.

Salidas

Las salidas del modelo se compararán con los datos observados. Si solo se ha medido el ligando libre L, o el ligando total Ltot, se pueden usar los archivos que terminan con ‘outputL’ y ‘outputLtot’ respectivamente. Si se han medido una o varias otras entidades, los archivos del modelo deben adaptarse para generar una o varias variables en la sección MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

Si hay varias salidas, las salidas se emparejarán por orden con los tipos y definidos en el conjunto de datos (la primera salida del modelo coincidirá con las observaciones con YTYPE=1, la segunda salida del modelo coincidirá con las observaciones con YTYPE=2, etc.). Para todos los modelos, excepto el modelo TMDD de Michaelis-Menten, las salidas disponibles son las siguientes:

  • L: ligando libre
  • R: objetivo/receptor libre
  • P: complejo libre
  • Ltot: ligando total (libre + unido)
  • Rtot: objetivo/receptor total (libre + unido)
  • A: ocupación del receptor (TO=R/Rtot)
  • RR: relación del receptor libre al valor basal (RR=R/R0)

Para el modelo TMDD de Michaelis-Menten, solo el ligando libre L está disponible como salida.

Adaptando los modelos para varios tipos de administración

Excepto el bolo oral1+, los modelos de la biblioteca se escriben para un solo tipo de administración por conjunto de datos. Sin embargo, se pueden modificar fácilmente para manejar varios tipos de administraciones.
En el conjunto de datos, las dosis deben asociarse a un identificador de administración en la columna ADM. En el ejemplo siguiente, la primera dosis se asigna a ADM = 1 y la segunda a ADM=2. A menudo, la columna CMT de conjuntos de datos que no son MEM se puede etiquetar simplemente como columna ADM en Monolix.

Usando los archivos de modelo de biblioteca como plantilla, el usuario puede crear un nuevo archivo de modelo adaptando las instrucciones depot en el bloque PK: a su necesidad. En el caso de las administraciones iv y sub-cutáneas, se escribiría:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

Para cada dosis, el macro de depósito aplicará un bolo o una tasa de entrada de primer orden al L objetivo, dependiendo del identificador ADM del conjunto de datos.

No olvide incluir los parámetros adicionales en la instrucción MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH.

Descargar

Puede descargar la biblioteca aquí. Todos los modelos son archivos de texto. Para usarlo, extraiga todo en una carpeta TMDD, por ejemplo.

Descripción general de la jerarquía del modelo

La siguiente figura ofrece una descripción general de los diferentes modelos, sus parámetros y la curva de concentración-tiempo típica resultante para el ligando libre. También se representan las suposiciones que conducen de una aproximación a otra.
Las gráficas representan curvas de concentración-tiempo típicas en escala logarítmica para el ligando libre L. Las gráficas provienen de un proyecto de Mlxplore definido a continuación. Las flechas representan los grados de flexibilidad: las flechas curvas indican que el ángulo se puede cambiar, mientras que las flechas rectas indican que la curva se puede cambiar.

Puede usar este esquema, pero debe citar Lixoft cuando lo use (esquema pdf de alta calidad aquí). Algunos comentarios para comprender mejor el esquema:

  • Los modelos QE y QSS se muestran juntos porque su sistema de ecuaciones es el mismo. Sin embargo, el modelo QSS se deriva del modelo completo utilizando una suposición de estado cuasi estacionario. En este caso, el nombre de la nueva parámetro K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{en}}}.
  • Los parámetros para el segundo compartimento (k12 y k21) influyen en la disminución de la concentración no lineal en la fase 2, pero también en las pendientes de las fases 3 y 4 (que no se representan para mayor claridad). En los modelos que carecen de flexibilidad en la fase 4 (IB, Wagner, MM y const Rtot + IB), existe cierta flexibilidad debido a k12 y k21, pero está estrechamente relacionada con la forma de la no linealidad en la fase 2.
  • En la primera y segunda fila de modelos, kint influye en la pendiente de la fase 4. Por el contrario, en la tercera y cuarta filas, kint influye en la hora de inicio de la fase 3, que fue influenciada previamente por ksyn. Tenga en cuenta que debido a que k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{grados}} y R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{grados}}}, ksyn y kint están relacionados a través de k_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • Los números con círculos representan el número de parámetros para un modelo de dos compartimentos. En el caso de un modelo de un compartimento, el número de parámetros se reduciría en dos. Con un solo compartimento, la fase 2 sería lineal. Además, la fase 4 faltaría por completo para el IB, MM y const. Modelos Rtot + IB. Estas curvas se pueden ver en la sección de descripción detallada.
  • En el modelo IB, el parámetro kint no tiene influencia en la concentración de ligando libre L, pero sí en la concentración total de ligando Ltot. Si solo se mide la concentración de ligando libre L, el IB y la const. Los modelos Rtot+IB son equivalentes.

Un proyecto Mlxplore que permite explorar simultáneamente el comportamiento de los siete modelos, para todas las entidades, está disponible aquí. Descomente las líneas de las secciones < SALIDA> y <RESULTADOS> para cambiar de L a otras entidades. Descomente las líneas de la sección < DISEÑO> para comparar el impacto de varias dosis. Establezca k12 = 0 para explorar el comportamiento de un modelo de un compartimento. Tenga en cuenta que se agregó una saturación en 1e-6 para algunos modelos para evitar valores infinitamente pequeños en la caja de un compartimento. En la pestaña «gráfico», en la sección» Ejes», puede elegir entre escala lineal o logarítmica. Para cambiar el tipo de administración, puede adaptar la macro de depósito, agregar los parámetros adicionales a la lista de entrada y dar un valor de parámetro de referencia en la sección <PARÁMETRO>.

Descripción detallada de los modelos

Por razones de claridad, cada modelo tiene su propia página dedicada. Todos los enlaces están a continuación.

  • Modelo completo
  • Modelos de unión rápida (QE) y de estado cuasi estable (QSS)
  • Modelo de Rtot constante
  • Modelo de unión irreversible
  • modelo Wagner
  • Modelo de Rtot constante + modelo de unión irreversible
  • Michaelis-Menten (MM) modelo

Pautas para elegir un modelo adecuado

Las pautas se dan en una página web separada.

Parámetros típicos para TMDD

Siguiendo la charla de PÁGINA de Leonid Gibiansky, la siguiente tabla resume los parámetros típicos de TMDD, su distribución, su rango habitual de valores, sus unidades, así como las posibles covariables:

Tenga en cuenta que los parámetros relacionados con la unión (como Km, KD, kon, koff) dependen de las propiedades químicas de la molécula y es menos probable que varíen de un individuo a otro, en comparación con los volúmenes o parámetros que dependen de los niveles de enzimas, como kel, por ejemplo.

En Le Dirks (2010) también se presenta una amplia revisión de la literatura de los valores de los parámetros para anticuerpos monoclonales.

Ejemplos de moléculas

La siguiente tabla presenta algunos ejemplos de moléculas que muestran TMDD. Los productos biológicos son candidatos típicos para TMDD, pero las moléculas pequeñas también pueden mostrar cinética de TMDD. Los modelos utilizados para describir la cinética de estas moléculas van desde modelos simples de MM TMDD con un compartimento hasta el modelo completo de TMDD con 2 compartimentos.

Extensiones a modelos TMDD más complejos

En esta sección, proponemos enlaces a recursos para ampliar la biblioteca de modelos propuesta a modelos TMDD más complejos. El usuario que desee incorporar estas extensiones puede utilizar los archivos del modelo de biblioteca como punto de partida.

Modelado PK/PD

El enfoque mecanicista utilizado en los modelos TMDD hace que sea fácil extender el modelo PK a un modelo PK/PD y asumir que el efecto farmacológico es proporcional a la concentración del complejo receptor de fármaco o a la ocupación objetivo. Los modelos PK/PD para moléculas que muestran la cinética de TMDD se presentan, por ejemplo, en Bauer et al. (1999), JPB 27 (4), o en Mager et al. (2003), JPET 307 (3).

Predicción de FC humana a partir de datos de animales

La predicción de FC humana de fármacos es un paso clave para la estimación precisa de dosis para los primeros ensayos clínicos en humanos. A menudo se utilizan dos enfoques: el escalado alométrico y los modelos PK de base fisiológica.

Escala alométrica interespecífica

Para predecir los valores de los parámetros farmacocinéticos humanos a partir de datos de animales, la escala interespecífica se utiliza a menudo para moléculas pequeñas. En el enfoque más común, los parámetros PK están relacionados con el peso corporal utilizando una ley de potencia. Este enfoque también se utiliza a menudo para productos biológicos, aunque se debe tener en cuenta la posible diferencia de especies en el objetivo (Glassmann et al. (2016), JPP 43 (4)). Los éxitos y las limitaciones se presentan, por ejemplo, en Kagan et al. (2010, Pharm Res 27), y Dong et al. (2011, Clin Pharm 50(2)).

Modelos de TMDD de base fisiológica

Los modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) extienden los modelos PK típicos a más compartimentos que representan los diferentes órganos o tejidos del cuerpo, con interconexiones correspondientes a los flujos de sangre. La incorporación de la anatomía y fisiología del cuerpo de una manera más detallada permite predecir la FC humana adaptando los volúmenes y flujos del cuerpo animal a los del cuerpo humano. Un modelo PBPK bastante genérico para moléculas que muestran la cinética de TMDD se presenta en Glassman et al. (2016), JPP 43 (3), y aplicado a cuatro anticuerpos monoclonales. Para tres de ellos, el modelo bien podría predecir el PK humano.

Modelos PK TMDD más complejos

El modelo completo de TMDD que se presenta aquí contiene una serie de supuestos implícitos, como la ausencia de unión en tejidos periféricos, un solo objetivo, un solo ligando y la ausencia de cantidades endógenas de fármacos. Se han propuesto modelos que alivian estas hipótesis. Se revisan en Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) y aquí proponemos una breve lista de posibles extensiones:

  • unión en el compartimento de tejidos: Lowe et al. (2010), BCPT 106 (3).
  • objetivos múltiples: Gibiansky et al. (2010), JPP 37 (4).
  • reciclaje de receptores: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • respuesta inmune: Pérez-Ruixo et al. (2013), AAPS journal 15 (1).
  • interacciones medicamentosas: Yan et al. (2012), JPP 39 (5), y Koch et al. (2017), JPP 44 (1).
  • fármaco endógeno presente: Koch et al. (2017), JPP.

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