Dar una mayor prioridad al Ácido Valproico en Pacientes Bipolares

Leemos con interés el artículo de David N. Osser, MD, » Ácido Valproico: ¿Sobreutilizado en el Trastorno Bipolar?». Otros autores se han opuesto al enfoque similar de la Guía Bipolar del Instituto Nacional de Atención Médica y Excelencia (NICE) al ácido valproico (AVA), a saber, evitar este medicamento en mujeres en edad fértil.1,2 De hecho, creemos que dar una prioridad tan baja al AVA para todos los pacientes con trastorno bipolar parece una respuesta excesiva a las limitaciones del AVA, ya que este medicamento puede ser eficaz y bien tolerado en hombres, así como en mujeres que no tienen capacidad de procrear (especialmente en mujeres muy jóvenes o mayores). Es cierto que el AVA debe tener una prioridad extremadamente baja en las mujeres en edad fértil debido a los importantes riesgos de retrasos en el desarrollo neurológico y ovarios poliquísticos. El artículo señala correctamente este hecho; sin embargo, no tiene en cuenta la información atenuante, como los tratamientos para este último incluyen anticonceptivos hormonales.

El artículo afirmaba que los últimos 2 estudios AVA eran negativos y que el AVA tiene un efecto pequeño en la manía aguda.3-5 Sin embargo, a pesar de que los últimos 2 ensayos controlados fueron negativos, tal vez debido a limitaciones metodológicas, el divalproex sódico y el divalproex sódico de liberación prolongada están actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento de la manía aguda en monoterapia, en consideración de la eficacia mostrada por los resultados previos en adultos.6,7 Además, 1 estudio negativo desde el punto de vista de la eficacia fue positivo desde el punto de vista de la seguridad (en lugar de la eficacia) en niños y adolescentes.8

El artículo señaló correctamente que el AVA no estaba aprobado por la FDA para el tratamiento de mantenimiento bipolar. Sin embargo, esto puede deberse al diseño «no enriquecido» (para la respuesta aguda al valproato) del estudio de mantenimiento bipolar AVA.9 De hecho, el AVA puede ser un tratamiento de mantenimiento bipolar eficaz si se utiliza un diseño» enriquecido » (para la respuesta aguda al valproato).10 Puede ser difícil vincular la lógica con el estado de aprobación de medicamentos de la FDA, ya que varios antipsicóticos de segunda generación (SGA) ya han sido aprobados por la FDA para agregarse al AVA (o litio) en el tratamiento de mantenimiento bipolar resistente a medicamentos. Además, la lurasidona fue aprobada por la FDA para añadirse al AVA (o litio) en la depresión bipolar aguda resistente al tratamiento.

La pieza señaló que unos pocos estudios pequeños (4 estudios con 142 participantes) han sido consistentes con la eficacia del AVA en la depresión bipolar aguda.11,12 Sin embargo, en ausencia de incentivos económicos, puede ser poco probable que se lleve a cabo un estudio de AVA de depresión bipolar aguda más grande.

El AVA puede ser más eficaz que el litio en la manía bipolar con disforia.13 Esta es una consideración importante, dada la importancia de los estados bipolares mixtos en DSM-IV-TR14 y la importancia emergente de la depresión mixta en DSM-5.0.15

Los estudios cabeza a cabeza sugieren un aumento de peso mayor con valproato frente a olanzapina, como se indica en el artículo. Sin embargo, la olanzapina (incluso con fluoxetina) se ha evitado incluso más ampliamente que el valproato debido a los riesgos de aumento de peso y anomalías metabólicas.

El artículo afirmaba que el suicidio (suicidio o intento de suicidio) era el doble de probable con AVA versus controles. Sin embargo, esta afirmación es problemática si el litio (que tiene efectos anti-suicidio) es el agente de control. Incluso en comparación con el placebo, el número de eventos de suicidio fue demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del AVA en el suicidio. Sin embargo, la FDA ha incluido una advertencia de suicidio con anticonvulsivos para el valproato y otros anticonvulsivos (incluida la carbamazepina).La carbamazepina parece ser una mala opción para las mujeres en edad fértil, ya que también implica teratogenicidad (incluida la espina bífida) y tiene múltiples interacciones medicamentosas (incluida la interferencia con la eficacia de los anticonceptivos hormonales).16-18

La disfunción hepática y, con menos frecuencia, la pancreatitis, la trombocitopenia y los ovarios poliquísticos son otros problemas de efectos adversos significativos con AVA, como se explica en el artículo. Aunque esto es cierto, también deja claro en quién se debe evitar cuidadosamente el AVA: mujeres en edad fértil, pacientes con plaquetas bajas y transaminasas hepáticas que superan el doble del límite superior normal.

El artículo afirmaba correctamente que el AVA se utilizaba ampliamente en el tratamiento del trastorno bipolar y, de hecho, en un informe multicéntrico publicado recientemente, que incluía a pacientes estadounidenses (Stanford) e italianos (Milán) con trastorno bipolar, era el estabilizador del estado de ánimo individual más común (33% de la muestra total). En particular, el uso individual de AVA fue mayor en Milán que en Stanford para los pacientes con IBD (44,4% frente a 35,9%) y el IBDII (26,9% frente a 11,3%); los pacientes con IBD tuvieron tasas significativamente más altas de consumo de AVA en comparación con los pacientes con IBDII (40,1% frente a 17,5%).19

Aunque el AVA tiene utilidad en el trastorno bipolar, estamos de acuerdo en que los médicos deben pensar en el litio, los antipsicóticos de segunda generación, la lamotrigina y la carbamazepina de manera prominente en la selección de medicamentos para pacientes con trastorno bipolar.

El Dr. Dell’Osso es profesor asociado de psiquiatría en la Universidad de Milán y Director de la Clínica Psiquiátrica del Ospedale Luigi Sacco-Polo Universitario de Milán, Italia. También es Asesor Científico en el Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford y Copresidente del Colegio Internacional de Trastornos del Espectro Obsesivo Compulsivo (ICOCS). El Dr. Macellaro es residente en psiquiatría en la Universidad de Milán. El Dr. Ketter es profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento, y fundador y jefe de la Clínica para el Trastorno Bipolar de la Universidad de Stanford.

1. Curtis D, Kerr M. Las buenas recomendaciones para el tratamiento con valproato no son útiles. Brj Psiquiatría. 2005;186:447.

2. Vasudev K, Mead A. Use of valproate in women of childbearing potential: pre – and post-NICE bipolar guidelines. Arch Womens Ment Health (en inglés). 2010;13(4):371-2.

3. Kowatch RA, Scheffer RE, Monroe E, Delgado S, Altaye M, Lagory D. Ensayo controlado con placebo de ácido valproico versus risperidona en niños de 3 a 7 años de edad con trastorno bipolar I. J Niño Adolecente Psicofarmacol. 2015;25(4):306-13.

4. Hirschfeld RM, Bowden CL, Vigna NV, Wozniak P, Collins M. Un estudio multicéntrico aleatorizado, controlado con placebo de divalproex sódico de liberación prolongada en el tratamiento agudo de la manía. Psiquiatría J Clin. 2010;71(4):426-32.

5. Bowden CL, Davis J, Morris D, Swann A, Calabrese J, Lambert M, et al. Tamaño del efecto de las medidas de eficacia comparando divalproex, litio y placebo en manía aguda. Deprime la Ansiedad. 1997;6(1):26-30.

6. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F, Dilsaver SC, Davis JM, Rush AJ, Small JG, et al. Eficacia de divalproex frente a litio y placebo en el tratamiento de la manía. El Grupo de Estudio de la Manía Depakote. JAMA. 1994 Jun 15;271(23):1830.

7. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, et al. Un estudio multicéntrico aleatorizado, controlado con placebo de la liberación prolongada de sodio divalproex en el tratamiento de la manía aguda. Psiquiatría J Clin. 2006;67(10):1501-10.

8. Wagner KD, Redden L, Kowatch RA, Wilens TE, Segal S, Chang K, et al. Un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de liberación prolongada de divalproex en el tratamiento del trastorno bipolar en niños y adolescentes. J Am Acad Psiquiatría Infantil Adolescente. 2009;48(5):519-32.

9. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F, et al. Un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 12 meses de duración de divalproex y litio en el tratamiento de pacientes ambulatorios con trastorno bipolar I. Grupo de Estudio de Mantenimiento de Divalproex. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(5):481-9.

10. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, McElroy SL, Morris D, Petty F, et al. Maintenance clinical trials in bipolar disorder: design implications of the divalproex-lithium-placebo study. Bull de Psicofarmacol. 1997;33(4):693-9.

11. Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex sódico versus placebo en el tratamiento de la depresión bipolar aguda: una revisión sistemática y metanálisis. J Trastorno Afectivo. 2010;124(3):228-34.

12. Wang PW, Nowakowska C, Chandler RA, Hill SJ, Nam JY, Culver JL, et al. Divalproex de liberación prolongada en depresión bipolar II aguda. J Trastorno Afectivo. 2010;124(1-2):170-3.

13. Swann AC, Bowden CL, Morris D, Calabrese JR, Petty F, Small J, et al. Depresión durante la manía. Respuesta al tratamiento al litio o al divalproex. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(1):37-42.

14. Asociación Americana de Psiquiatría. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición, Revisión de Texto (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association; 2000.

15. Asociación Americana de Psiquiatría. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición (DSM-5). American Psychiatric Association; 2013.

16. Ketter TA, Post RM, Worthington K. Principios de interacciones medicamentosas clínicamente importantes con carbamazepina. Parte I. J Clin Psychopharmacol. 1991;11(3):198-203.

17. Ketter TA, Post RM, Worthington K. Principios de interacciones medicamentosas clínicamente importantes con carbamazepina. Parte II. J Clin Psychopharmacol. 1991;11(5):306-13.

18. Davis AR, Westhoff CL, Stanczyk FZ. Administración concomitante de carbamazepina con un anticonceptivo oral: efectos sobre la farmacocinética de los esteroides, la ovulación y el sangrado. Epilepsia. 2011;52(2):243-7.

19. Dell’Osso B, Cremaschi L, Arici C, et al. Farmacoterapia diferencial central en el trastorno bipolar I versus bipolar II y en pacientes europeos versus estadounidenses que no presentan un episodio sindrómico. Int Clin Psychopharmacol. 2019;35:8-18.

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