Un caso de Resistencia a la Hormona Tiroidea con Tiroiditis Crónica: Descubrimiento de una Mutación Nueva (I54V)

Resumen

La resistencia a la hormona tiroidea (RTH) es un trastorno raro caracterizado por una respuesta tisular variable a la hormona tiroidea, generalmente causada por mutaciones en el receptor beta de la hormona tiroidea (TRß). Se ha notificado que el suero de pacientes con HT está libre de autoanticuerpos contra tiroglobulina (Tg) y peroxidasa tiroidea (TPO), excepto en casos raros en los que también está presente tiroiditis autoinmune coincidente. Describimos a una niña de 13 años con tiroiditis crónica y RTH. Este paciente tenía T3 libre plasmática aumentada, T4 libre en los límites superiores con TSH no comprimida. Tenía manifestaciones periféricas de exceso de hormona tiroidea, hipertensión y aceleración del crecimiento. Los anticuerpos anti-TPO fueron positivos. Se realizó un análisis de secuencia del gen TRß que reveló una nueva mutación I54V en el exón 4. La misma mutación también se encontró en la madre y dos hermanas asintomáticas. La presentación clínica de nuestro paciente no es habitual en la HT, ya que el retraso en el crecimiento se reporta con frecuencia en este síndrome. La asociación entre la RTH y la tiroiditis complican el manejo del hipotiroidismo.

1. Introducción

La resistencia a la hormona tiroidea (RTH) es un trastorno poco frecuente y generalmente autosómico dominante caracterizado por una respuesta reducida de los tejidos diana a las hormonas tiroideas. Desde Refetoff et al. descrito este síndrome en 1967, se han identificado más de 1000 casos .

La secreción de hormona tiroidea es estimulada por la hormona estimulante de la tiroides (TSH), en sí misma bajo retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas. La RTH se caracteriza por altos niveles de hormona tiroidea circulante y un valor inadecuado de TSH normal o elevado.

Anteriormente, la RTH se subdividía en RTH generalizada (GRTH) y RTH pituitaria (PRTH). La PRTH es extremadamente rara y, en general, su diagnóstico se realiza en gran medida sobre la base de la presencia de signos y síntomas clínicos de hipertiroidismo . Con base en síntomas y signos, esta subclasificación no tiene una base lógica porque estas dos presentaciones se encuentran en individuos con la misma mutación .

El vínculo entre la RTH y el gen TRß se encontró en 1988 . Desde entonces, se han detectado aproximadamente 100 mutaciones en este gen . Se ha notificado que el suero de pacientes con HT está libre de autoanticuerpos frente a tiroglobulina (Tg) y peroxidasa tiroidea (TPO), excepto en casos raros en los que también está presente tiroiditis autoinmune coincidente .

En este estudio, describimos a una niña de 13 años con tiroiditis crónica y RTH. Tenía manifestaciones de exceso de hormona tiroidea periférica, hipertensión, aceleración del crecimiento, secreción inadecuada de TSH y aumento de anticuerpos anti-TPO. El análisis genético reveló una nueva mutación I54V en el exon4 del gen TRß. Esta mutación se encontró en el caso índice, su madre y dos hermanas asintomáticas.

2. Reporte de caso

Una niña de 13 años fue atendida en 2007 debido a hipertensión tratada desde 2005 con Acebutolol 400 mg/día y Captopril 50 mg/día. Tuvo un parto a término, seguido de un desarrollo normal durante el período neonatal. Cuando fue vista por primera vez en nuestra clínica, pesaba 67 kg (>percentil 97), su altura era de 174 cm (+3 DE), su presión arterial era de 150/10 mmHg y su frecuencia cardíaca era de 90 latidos/min. Su glándula tiroides era normal, pero tenía síntomas clínicos de hipertiroidismo (temblor en los dedos y piel húmeda), pero no signos ni síntomas oculares. No tenía antecedentes familiares de enfermedades tiroideas. En ese momento, sus pruebas de función tiroidea revelaron T4 libre, 17,9 que 25 pmol/L (rango normal 10,3–24,4), y TSH, 7,84 que 5,68 µUI/mL (rango normal 0,4–4,0). Estas pruebas se controlaron mediante ensayo radioinmunológico, y las investigaciones mostraron T4 libre, 15,2 pmol/L (rango normal, 11-25), T3 libre, 9,5 pmol/L (rango normal, 3,9–6,8) y TSH, 18,5 µUI/mL. (rango normal 0.17–4.0). Se eliminaron todas las demás causas de hipertensión secundaria (causas renales, síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma e hipermineralocorticismo). Los anticuerpos anti-TPO (238 UI / ml) fueron positivos, lo que sugiere tiroiditis crónica leve. La ecografía no mostró bocio, pero sí una tiroides heterogénea. Todos los miembros de la familia tenían niveles normales de FT4 y TSH (Tabla 1).

T4L (pmol/L) TSH (µUI/mL)
El paciente índice Ver el texto y la Tabla 2
Padre 13.1 1.03
Madre 17.6 3.86
1 de la hermana 17.8 1.53
2º hermana 17.8 2.31
3 de la hermana 17.4 1.55
4 de la hermana 18.3 1.49
5 de la hermana 20.2 1.9
rango Normal 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabla 1
hallazgos Bioquímicos de los miembros de la familia.

El nivel de subunidad α-TSH fue de 0,33 µIU/mL (rango, 0,05–0,9) y la relación subunidad α-TSH/TSH fue de 1. La resonancia magnética de la región sellar no mostró hallazgos anormales (Figura 1). Se realizó un análisis de secuencia del gen TRß en el caso índice, sus dos padres, sus cinco hermanas y sus cuatro sobrinos. Todos los miembros dieron su consentimiento informado para participar en este estudio. El ADN leucocitario se extrajo de muestras de sangre utilizando métodos estándar. El resultado reveló una nueva mutación I54V en el exon4 del gen TRß con una sustitución de isoleucina por valina, y el paciente fue diagnosticado con un caso de síndrome de THR. La misma mutación también se encontró en la madre y dos hermanas asintomáticas (Figura 2).

Figura 1

imagen de resonancia Magnética de la región selar de nuestro paciente: sin hallazgos anormales.

Figura 2

árbol genealógico de la familia.

Propranolol 20 mg bid) y Enalapril (20 mg/día) fueron dados a nuestro paciente, y su hipertensión e hipertiroidismo síntomas fueron controlados.

Las pruebas periódicas de función tiroidea durante el seguimiento mostraron FT4 en el límite superior con TSH sin comprimir hasta septiembre de 2009. En enero de 2010, el paciente presentó síntomas de hipotiroidismo: aumento de peso y mensión lenta, y presencia de hipotiroidismo periférico: FT4 a 4,31 pmol/L y TSH a 242,4 µUI/mL (Tabla 2). Por lo tanto, nuestro paciente presenta una asociación rara de THR con tiroiditis crónica. Tratada con levotiroxina (100 µg/día), sus últimas pruebas de función tiroidea (mayo de 2010) fueron normales: FT4, 15,57 pmol/L, y TSH, 2,34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
T4L (rango normal)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (observación/mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH en el rango de) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol/L)) 9.5
FT3 (rango normal) 3.9 – 6.8
Tabla 2
Evolución de los hallazgos bioquímicos del paciente índice.

3. Discusión

Nuestro caso índice tenía niveles altos de FT3, FT4 en el límite superior, falta inadecuada de supresión de TSH y síntomas clínicos de hipertiroidismo. La relación TSH-subunidad α/TSH fue de 1, y la resonancia magnética no mostró adenoma hipofisario. Estos hallazgos excluyen la posibilidad de adenoma hipofisario productor de TSH y sugieren la presencia de RTH.

La RTH se encuentra en aproximadamente 1 caso por cada 40,000 nacidos vivos . Se ha documentado la aparición familiar de HT en aproximadamente el 75% de los casos . La herencia suele ser autosómica dominante, y la transmisión era claramente recesiva en una sola familia .

RTH se clasifica en dos fenotipos: GRTH y PRTH. Los pacientes con TGR suelen ser eutiroideos o hipotiroideos, mientras que los pacientes con TPR (como nuestro paciente) suelen ser hipermetabólicos . No se observan diferencias en los niveles absolutos de TSH o de hormona tiroidea libre en los pacientes con TGR, en comparación con los pacientes con TPR. Un mecanismo molecular para explicar estos dos fenotipos clínicos ha demostrado ser esquivo, y muchos autores han concluido que forman parte de un espectro del mismo trastorno .

Los receptores de hormona tiroidea (TRs) son factores de transcripción dependientes de ligandos, que median en las actividades biológicas de T3. Los TRs están codificados por los genes THRA y THRB, que se encuentran en los cromosomas 3 y 17, respectivamente . Aunque el TRA1 y el TRB1 se expresan de forma ubicua, el TRA1 se expresa principalmente en el corazón, los huesos y el cerebro, mientras que el TRB1 es más abundante en el hígado, los riñones y la tiroides. La expresión de THRB2 se limita a la hipófisis, el hipotálamo, la retina y el oído interno, y la expresión de THRB3 se ha detectado principalmente en el corazón y los riñones .

La mayoría de los casos de RTH son causados por mutaciones en el gen THRB. Sin embargo, la HT sin defecto estructural de la BTR ocurre en aproximadamente el 10% de los casos . Desde la primera demostración de no-TR RTH, se han identificado 29 sujetos pertenecientes a 23 familias diferentes .

Se ha postulado que un cofactor que interactúa con THR puede ser responsable de la manifestación de RTH . Los sujetos con la misma mutación pueden exhibir fenotipos diferentes como nuestra paciente y sus dos hermanas, lo que sugiere modulación de las acciones de la hormona tiroidea por otros factores.

Los pacientes que presentan resistencia hipofisaria selectiva aparente son los más difíciles de manejar. Si presentan características hipertiroideas a niveles tisulares (como nuestro paciente), generalmente requieren tratamiento para reducir los niveles elevados de hormona tiroidea. El ácido 3,5,3 ‘ – Triyodotiroacético (TRIAC), un metabolito fisiológico de T3, puede reducir los niveles de TSH y de hormona tiroidea endógena y aliviar los síntomas . Sin embargo, la eficacia de TRIAC es variable y su efecto sobre la frecuencia cardíaca es a menudo mínimo, probablemente porque la disminución en los niveles de hormona tiroidea se compensa con el efecto tiromimético intrínseco del fármaco. Nuestra paciente no recibió TRIAC, y sus síntomas de hipertiroidismo mejoraron después del tratamiento con propranolol.

En raras ocasiones se ha notificado tiroiditis autoinmune concomitante en pacientes con HR . Como nuestra paciente dio positivo para anticuerpos anti-TPO, le diagnosticamos que tenía RTH con tiroiditis autoinmune coincidente. Esta tiroiditis puede explicar la falta de elevación importante de FT4. El hipotiroidismo que desarrolló en 2010 se debe al agravamiento de la tiroiditis crónica y al tratamiento requerido con hormona tiroidea.

En conclusión, hemos descrito la historia de 3 años de una niña con RTH y tiroiditis crónica. Mostró un fenotipo particular que incluía hipertiroidismo clínico, hipertensión y crecimiento acelerado, sin bocio ni signos oculares. Esta presentación clínica no es habitual en la HT porque el retraso en el crecimiento se ha notificado con frecuencia en este síndrome. La asociación entre RTH y tiroiditis complica el manejo del hipotiroidismo porque la concentración de TSH no puede ser un marcador confiable en el monitoreo de la terapia de reemplazo con hormona tiroidea.

Nuestro paciente tiene una nueva mutación I54V en el gen TRB. Su madre y sus dos hermanas estaban asintomáticas, aunque tenían la misma mutación, y necesitan un seguimiento a largo plazo para la eventual aparición de una función tiroidea anormal.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Profesor Patrice Rodien, al profesor Yvef Malthiery y a la Dra. Frederique Favagner (Hospital Angers, Francia) por su ayuda en el estudio molecular y al Profesor Rafik Boukhris (Endocrinología, Túnez) por su ayuda en este trabajo.

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