Valsartán 160 mg cápsulas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la Angiotensina II, solos, código ATC: C09CA03.

Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) específico, potente y activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo del receptor AT1, que es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El aumento de los niveles plasmáticos de Ang II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 desbloqueado, lo que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1. Valsartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. No se sabe que valsartán se una o bloquee a otros receptores hormonales o canales iónicos de importancia conocida en la regulación cardiovascular.

Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II), que convierte la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay efecto sobre la ECA ni potenciación de la bradiquinina o de la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En ensayos clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico de pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos en comparación con el 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0,05).

Hipertensión

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión da lugar a una reducción de la presión arterial sin afectar a la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce en 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste hasta 24 horas después de la administración. Durante la administración repetida, el efecto antihipertensivo se presenta sustancialmente en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas y persisten durante el tratamiento a largo plazo. En combinación con hidroclorotiazida, se consigue una reducción adicional significativa de la presión arterial.

La retirada brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote u otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, se ha demostrado que valsartán reduce la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Reducción de la Micro albuminuria con Valsartán) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EAU) con valsartán (80-160 mg/día) frente a amlodipino (5-10 mg/día), en 332 pacientes con diabetes tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 µ g/min; amlodipino: 55.4 µ g/min), presión arterial normal o elevada y con función renal conservada (creatinina sanguínea <120 µ mol/l). A las 24 semanas, la EAU se redujo (p<0,001) en un 42% (-24,2 µ g/min; IC del 95%: -40,4 a -19,1) con valsartán y aproximadamente un 3% (-1,7 µ g/min; IC del 95%: -5,6 a 14,9) con amlodipino a pesar de tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos.

El estudio de Reducción de Proteinuria con valsartán (DROP) examinó además la eficacia de valsartán en la reducción de la EAU en 391 pacientes hipertensos (PA=150/88 mmHg) con diabetes tipo 2, albuminuria (media=102 µ g / min; 20-700 µ g / min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 µ mol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a una de 3 dosis de valsartán (160, 320 y 640 mg/día) y tratados durante 30 semanas. El objetivo del estudio fue determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EAU en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual en EAU se redujo significativamente en un 36% con respecto al valor basal con valsartán 160 mg (IC 95%: 22 a 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC 95%: 31 a 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán produjeron reducciones clínicamente relevantes en EAU en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2.

Infarto de miocardio reciente

El ensayo VALsartán En Infarto agudo de miocardio (VALIANT) fue un ensayo aleatorizado, controlado, multinacional, doble ciego en 14.703 pacientes con infarto agudo de miocardio y signos, síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardíaca congestiva y/o evidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda (manifestada como una fracción de eyección ≤ 40% mediante ventriculografía con radionúclidos o ≤ 35% mediante ecocardiografía o angiografía de contraste ventricular). Los pacientes fueron aleatorizados entre 12 horas y 10 días después de la aparición de los síntomas del infarto de miocardio a valsartán, captopril o la combinación de ambos. La duración media del tratamiento fue de dos años. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa.

Valsartán fue tan eficaz como el captopril en la reducción de la mortalidad por cualquier causa tras un infarto de miocardio. La mortalidad por cualquier causa fue similar en los grupos de valsartán (19,9 %), captopril (19,5%) y valsartán+captopril (19,3%). La combinación de valsartán con captopril no añadió más beneficios que el captopril solo. No hubo diferencias entre valsartán y captopril en la mortalidad por cualquier causa en función de la edad, el sexo, la raza, los tratamientos basales o la enfermedad subyacente. Valsartán también fue eficaz para prolongar y reducir el tiempo hasta la mortalidad cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio recurrente, la parada cardiaca resucitada y el ictus no mortal (criterio de valoración combinado secundario).)

El perfil de seguridad de valsartán fue coherente con la evolución clínica de los pacientes tratados en el contexto post infarto de miocardio. En cuanto a la función renal, se observó una duplicación de la creatinina sérica en el 4,2% de los pacientes tratados con valsartán, el 4,8% de los pacientes tratados con valsartán+captopril y el 3,4% de los pacientes tratados con captopril. Se produjeron interrupciones debido a diversos tipos de disfunción renal en el 1,1% de los pacientes tratados con valsartán, el 1,3% de los pacientes tratados con valsartán+captopril y el 0,8% de los pacientes tratados con captopril. Se debe incluir una evaluación de la función renal en la evaluación de los pacientes tras un infarto de miocardio.

No hubo diferencia en la mortalidad por cualquier causa, mortalidad o morbilidad cardiovascular cuando se administraron betabloqueantes junto con la combinación de valsartán+captopril, valsartán solo o captopril solo. Independientemente del tratamiento, la mortalidad fue menor en el grupo de pacientes tratados con un betabloqueante, lo que sugiere que el beneficio conocido de los betabloqueantes en esta población se mantuvo en este ensayo.

Insuficiencia cardiaca

Val-HeFT fue un ensayo clínico multinacional aleatorizado, controlado de valsartán comparado con placebo sobre morbilidad y mortalidad en 5.010 pacientes con insuficiencia cardiaca de clase II (62%), III (36%) y IV (2%) de la NYHA que recibían tratamiento habitual con FEVI <40% y diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo (DVIID) >2,9 cm/m2. El tratamiento basal incluyó inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y betabloqueantes (36%). La duración media del seguimiento fue de casi dos años. La dosis media diaria de valsartán Val-HeFT fue de 254 mg. El estudio tenía dos criterios de valoración principales: mortalidad por cualquier causa (tiempo hasta la muerte) y mortalidad compuesta y morbilidad por insuficiencia cardiaca (tiempo hasta el primer acontecimiento mórbido) definida como muerte, muerte súbita con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardiaca o administración de fármacos inotrópicos o vasodilatadores intravenosos durante cuatro horas o más sin hospitalización.

En un subgrupo de pacientes que no recibieron un inhibidor de la ECA (n=366), los beneficios de morbilidad fueron mayores. En este subgrupo, la mortalidad por cualquier causa se redujo significativamente con valsartán en comparación con placebo en un 33% (IC del 95% : -6% a 58%) (17,3% valsartán frente a 27,1% placebo) y el riesgo de mortalidad y morbilidad combinado se redujo significativamente en un 44% (24,9% valsartán frente a 42,5% placebo).

En la población global de Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán mostraron una mejoría significativa en la clase NYHA, y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, incluyendo disnea, fatiga, edema y estertores en comparación con placebo. Los pacientes tratados con valsartán tuvieron una mejor calidad de vida, como lo demostró el cambio en la puntuación de Calidad de Vida de Minnesota Living with Heart Failure desde el inicio al final del tratamiento que el placebo. La fracción de eyección en los pacientes tratados con valsartán aumentó significativamente y la LVIDD se redujo significativamente desde el valor basal al final en comparación con placebo.

Población pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 años de edad. Los trastornos renales y urinarios y la obesidad fueron las afecciones médicas subyacentes más comunes que potencialmente contribuyeron a la hipertensión en los niños incluidos en estos estudios.

Experiencia clínica en niños de 6 o más años de edad

En un ensayo clínico en el que participaron 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los pacientes que pesaban <35 kg recibieron 10, 40 u 80 mg de comprimidos de valsartán al día (dosis baja, media y alta) y los pacientes que pesaban ≥35 kg recibieron 20, 80 y 160 mg de comprimidos de valsartán al día (dosis baja, media y alta). Al final de las 2 semanas, valsartán redujo la presión arterial sistólica y diastólica de forma dosis dependiente. En general, los tres niveles de dosis de valsartán (bajo, medio y alto) redujeron significativamente la presión arterial sistólica en 8, 10, 12 mm Hg con respecto al valor basal, respectivamente. Los pacientes fueron reasignados aleatoriamente para continuar recibiendo la misma dosis de valsartán o cambiar a placebo. En los pacientes que continuaron recibiendo dosis medias y altas de valsartán, la presión arterial sistólica en el valle fue de -4 y -7 mm Hg más baja que en los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En los pacientes que recibieron dosis bajas de valsartán, la presión arterial sistólica en el valle fue similar a la de los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En general, el efecto antihipertensivo dosis dependiente de valsartán fue consistente en todos los subgrupos demográficos.

En otro ensayo clínico en el que participaron 300 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 18 años de edad, los pacientes elegibles fueron aleatorizados para recibir comprimidos de valsartán o enalapril durante 12 semanas. Los niños con un peso entre ≥18 kg y < 35 kg recibieron 80 mg de valsartán o 10 mg de enalapril; aquellos entre ≥35 kg y < 80 kg recibieron valsartán 160 mg o enalapril 20 mg; aquellos ≥80 kg recibieron valsartán 320 mg o enalapril 40 mg. Las reducciones de la presión arterial sistólica fueron comparables en pacientes que recibieron valsartán (15 mmHg) y enalaprilo (14 Mmhg) (valor de p de no inferioridad <0,0001). Se observaron resultados consistentes para la presión arterial diastólica con reducciones de 9,1 mmHg y 8,5 mmHg con valsartán y enalapril, respectivamente.

En un tercer ensayo clínico abierto, en el que participaron 150 pacientes hipertensos pediátricos de 6 a 17 años de edad, los pacientes elegibles (PA sistólica ≥percentil 95 para la edad, el sexo y la altura) recibieron valsartán durante 18 meses para evaluar la seguridad y la tolerabilidad. De los 150 pacientes que participaron en este estudio, 41 pacientes también recibieron medicación antihipertensiva concomitante. Se administraron dosis a los pacientes en función de sus categorías de peso para las dosis inicial y de mantenimiento. Pacientes con un peso >18 a < 35 kg, ≥35 a < 80 kg y ≥ 80 a < 160 kg recibieron 40 mg, 80 mg y 160 mg y la dosis se ajusta a 80 mg, 160 mg y 320 mg, respectivamente, después de una semana. La mitad de los pacientes incluidos (50,0%, n=75) tenían ERC y el 29,3% (44) de los pacientes tenían ERC en estadio 2 (TFG 60-89 ml/min/1,73 m2) o Estadio 3 (TFG 30-59 ml/min/1,73 m2). La reducción media de la presión arterial sistólica fue de 14,9 mmHg en todos los pacientes (valor basal de 133,5 mmHg), 18,4 mmHg en los pacientes con ERC (valor basal de 131,9 mmHg) y 11,5 mmHg en los pacientes sin ERC (valor basal de 135,1 mmHg). El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control global de la PA (PA sistólica y diastólica percentil 95) fue ligeramente superior en el grupo con ERC (79,5%) en comparación con el grupo sin ERC (72,2%).

Experiencia clínica en niños menores de 6 años

Se realizaron dos ensayos clínicos en pacientes de 1 a 6 años con 90 y 75 pacientes, respectivamente. No se incluyó en estos estudios a niños menores de 1 año de edad. En el primer estudio, se confirmó la eficacia de valsartán en comparación con placebo, pero no se pudo demostrar una respuesta a la dosis. En el segundo estudio, dosis más altas de valsartán se asociaron con mayores reducciones de la presión arterial, pero la tendencia de respuesta a la dosis no alcanzó significación estadística y la diferencia de tratamiento en comparación con placebo no fue significativa. Debido a estas inconsistencias, no se recomienda valsartán en este grupo de edad (ver sección 4.8).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con valsartán en los diferentes grupos de la población pediátrica en insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio reciente. Ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico.

Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un bloqueante de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño en los órganos terminales. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado un efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina II.Por lo tanto,

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para probar el beneficio de añadir aliskiren a un tratamiento estándar de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se terminó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de resultados adversos. Las muertes CV y el ictus fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.

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