kroonista Kilpirauhastulehdusta sairastava Kilpirauhashormoniresistenssitapaus: uuden mutaation (I54V) löytäminen

Abstrakti

kilpirauhashormoniresistenssi (RTH) on harvinainen häiriö, jolle on ominaista vaihteleva kudos hyporesponsiivisuus kilpirauhashormonia kohtaan, yleensä kilpirauhashormonireseptoribeetan (TRß) mutaatiot. RTH-potilaiden seerumin on raportoitu olevan vapaa tyroglobuliinin (Tg) ja kilpirauhasperoksidaasin (TPO) autovasta-aineista, lukuun ottamatta harvoja tapauksia, joissa esiintyy myös autoimmuunityreoidiittia. Kuvailemme 13-vuotiasta tyttöä, jolla on krooninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja RTH. Tällä potilaalla oli kohonnut plasman vapaan T3: n, vapaan T4: n ylärajoilla, joilla TSH: ta ei ollut tuettu. Hänellä oli perifeerisiä oireita kilpirauhashormonin liika-arvosta, verenpaineesta ja kasvun kiihtymisestä. TPO-vasta-aineet olivat positiivisia. Trß-geenin sekvenssianalyysi tehtiin ja se paljasti uuden mutaation I54V exon 4: ssä. Sama mutaatio löytyi myös äidiltä ja kahdelta oireettomalta siskolta. Potilaan kliininen esiintyminen ei ole tavanomaista RTH: ssa, koska tässä oireyhtymässä raportoidaan usein kasvun hidastumisesta. RTH: n ja kilpirauhasen vajaatoiminnan yhteys vaikeuttaa kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa.

1. Johdanto

Kilpirauhashormoniresistenssi (RTH) on harvinainen ja yleensä autosomaalinen dominoiva häiriö, jolle on ominaista heikentynyt kohdekudosten reagointikyky kilpirauhashormoneihin. Lähtien Refetoff et al. kuvattu tämä oireyhtymä vuonna 1967, yli 1000 tapausta on tunnistettu .

kilpirauhashormonin eritystä stimuloi kilpirauhasen stimuloiva hormoni (TSH), itse kilpirauhashormonien antama negatiivinen takaisinkytkentä. RTH: lle on ominaista korkea verenkierrossa olevan kilpirauhashormonin taso ja sopimattomasti normaali tai kohonnut TSH-arvo.

aiemmin RTH jaettiin yleisiin RTH: hen (GRTH) ja aivolisäkkeen RTH: hen (PRTH) . PRTH on erittäin harvinainen ja yleensä sen diagnoosi tehdään pitkälti kilpirauhasen liikatoiminnan kliinisten merkkien ja oireiden perusteella . Oireiden ja merkkien perusteella tällä alaluokituksella ei ole loogista perustaa, koska nämä kaksi esitystapaa esiintyvät yksilöillä, joilla on sama mutaatio .

RTH: n ja TRß-geenin välinen yhteys löydettiin vuonna 1988 . Tämän jälkeen tässä geenissä on havaittu noin 100 mutaatiota . On raportoitu, että RTH-potilaiden seerumissa ei ole autovasta-aineita tyroglobuliinia (Tg) ja kilpirauhasperoksidaasia (TPO) vastaan, paitsi harvoissa tapauksissa, joissa esiintyy myös autoimmuunityreoidiittia .

tässä tutkimuksessa kuvataan 13-vuotiasta tyttöä, jolla oli krooninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja RTH. Hänellä oli perifeerisen kilpirauhashormonin liika-oireita, hypertensiota, kasvun kiihtymistä, TSH: n sopimatonta eritystä ja TPO-vasta-aineiden lisääntymistä. Geenianalyysi paljasti trß-geenin ekson4: ssä uuden mutaation I54V. Mutaatio löytyi indeksitapauksesta, hänen äidiltään ja kahdelta oireettomalta sisareltaan.

2. Tapausraportti

13-vuotiasta tyttöä havaittiin vuonna 2007 verenpainetaudin vuoksi, jota on hoidettu vuodesta 2005 lähtien Asebutololilla 400 mg/vrk ja Kaptopriililla 50 mg/vrk. Hänellä oli täysiaikainen synnytys, jota seurasi normaali kehitys vastasyntyneen aikana. Kun hänet tavattiin ensi kertaa meidän klinikalla, hän painoi 67 kg (>97%), hänen pituutensa oli 174 cm (+3 SD), hänen verenpaineensa oli 150/10 mmHg ja hänen pulssinsa oli 90 lyöntiä/min. Hänen kilpirauhasensa oli normaali, mutta hänellä oli kilpirauhasen liikatoiminnan kliinisiä oireita (sormien vapinaa ja kosteaa ihoa), mutta ei silmäoireita. Hänellä ei ollut suvussa kilpirauhassairauksia. Tuolloin hänen kilpirauhasen toimintakokeensa osoittivat vapaan T4: n, 17,9 kuin 25 pmol/L (normaali vaihteluväli 10,3–24,4) ja TSH: n, 7,84 kuin 5,68 µUI/mL (normaali vaihteluväli 0,4–4,0). Nämä testit kontrolloitiin radioimmunologisella määrityksellä, ja tutkimuksissa todettiin vapaat T4, 15, 2 pmol/L (normaali vaihteluväli, 11–25), vapaat T3, 9, 5 pmol/L (normaali vaihteluväli, 3, 9-6, 8) ja TSH, 18, 5 µUI/mL. (normaali vaihteluväli 0, 17-4, 0). Kaikki muut sekundaarisen hypertension syyt eliminoitiin (munuaisperäiset syyt, Cushingin oireyhtymä, akromegalia, feokromosytooma ja hypermineralokortisismi). TPO-vasta-aineet (238 UI/mL) olivat positiivisia, mikä viittaa lievään krooniseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ultraäänitutkimuksissa ei näkynyt struuma, vaan heterogeeninen kilpirauhanen. Kaikilla perheenjäsenillä oli normaalit FT4-ja TSH-tasot (Taulukko 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µUI / mL)
Hakemisto potilas Katso teksti ja taulukko 2
Isä. 13.1 1.03
Äiti 17.6 3.86
1st sister 17.8 1.53
2nd sister 17.8 2.31
3rd sister 17.4 1.55
4th sister 18.3 1.49
5th sister 20.2 1.9
normaali vaihteluväli 10.3–24.4 0.4–4.0
Taulukko 1
perheenjäsenten biokemialliset löydökset.

TSH α-alayksikön taso oli 0, 33 µIU/mL (vaihteluväli 0, 05–0, 9) ja suhde TSH α-alayksikkö/TSH oli 1. Sellarin alueen magneettikuvaus ei osoittanut poikkeavia löydöksiä (Kuva 1). Trß-geenin sekvenssianalyysi tehtiin indeksijutussa hänen molempien vanhempiensa, viiden sisarensa ja neljän veljenpoikansa kanssa. Kaikki jäsenet antoivat tietoisen suostumuksensa osallistua tähän tutkimukseen. Leukosyyttien DNA erotettiin verinäytteistä standardimenetelmillä. Tulos paljasti trß-geenin ekson4: ssä uuden mutaation I54V, jossa isoleusiini korvautui valiinilla, ja potilaalla todettiin thr-oireyhtymä. Sama mutaatio löytyi myös äidiltä ja kahdelta oireettomalta sisarelta (kuva 2).

Kuva 1

potilaan tähtialueen magneettikuvaus: ei poikkeavia löydöksiä.

kuva 2

sukutaulu.

potilaallemme annettiin propranololia (20 mg kahdesti vuorokaudessa) ja enalapriilia (20 mg/vrk), ja hänen hypertensio-ja liikatoimintaoireensa saatiin hallintaan.

seurannan aikana tehdyt määräaikaiset kilpirauhasen toimintakokeet osoittivat FT4-arvon olevan ylärajalla, kun TSH: ta ei ole tuettu syyskuuhun 2009 asti. Tammikuussa 2010 potilaalla esiintyi kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita: painonnousua ja hidastumista sekä perifeeristä kilpirauhasen vajaatoimintaa: FT4-arvo 4, 31 pmol/L ja TSH-arvo 242, 4 µUI/mL (Taulukko 2). Potilaamme esittää siksi harvinaisen THR: n yhteyden krooniseen kilpirauhastulehdukseen. Levotyroksiinilla (100 µg / vrk) hoidetut hänen viimeiset kilpirauhasen toimintakokeensa (toukokuu 2010) olivat normaalit: FT4, 15, 57 pmol/L ja TSH, 2, 34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normaalialue)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (huomautus / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH-alue) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol / L)) 9.5
FT3 (normaalialue) 3.9 – 6.8
Taulukko 2
indeksipotilaan biokemiallisten löydösten kehitys.

3. Keskustelu

indeksitapauksessamme oli runsaasti FT3: a, FT4: ää ylärajalla, TSH: n estymisen epäasianmukaista puuttumista ja kilpirauhasen liikatoiminnan kliinisiä oireita. TSH α-alayksikkö / TSH-suhde oli 1, eikä magneettikuvauksessa todettu aivolisäkkeen adenoomaa. Nämä löydökset sulkevat pois TSH: ta tuottavan aivolisäkkeen adenooman mahdollisuuden ja viittaavat RTH: n esiintymiseen.

RTH on noin 1 tapaus 40 000 elävänä syntynyttä kohti . RTH: n familiaalinen esiintyminen on dokumentoitu noin 75%: ssa tapauksista . Periytyminen on yleensä autosomaalisesti dominoivaa, ja transmissio oli selvästi resessiivinen vain yhdessä suvussa .

RTH luokitellaan kahteen fenotyyppiin: GRTH ja PRTH. Potilaat GRTH ovat tyypillisesti euthyroid tai hypotyroid, kun taas potilaat PRTH (kuten meidän potilas) ovat yleensä hypermetabolic . TSH: n ja vapaan kilpirauhashormonin absoluuttisissa pitoisuuksissa ei havaittu eroja GRTH-potilaisiin verrattuna PRTH-potilaisiin. Molekyylimekanismi näiden kahden kliinisen fenotyypin selittämiseksi on osoittautunut vaikeasti löydettäväksi, ja monet kirjoittajat ovat päätelleet, että ne ovat osa saman häiriön spektriä .

Kilpirauhashormonireseptorit (TRS) ovat ligandista riippuvaisia transkriptiotekijöitä, jotka välittävät T3: n biologista toimintaa. TRs koodataan mukaan THRA ja THRB geenit, jotka sijaitsevat kromosomit 3 ja 17, vastaavasti . Vaikka thra1: tä ja THRB1: tä esiintyy kaikkialla, THRA1: tä esiintyy pääasiassa sydämessä, luussa ja aivoissa, kun taas THRA1: tä esiintyy enemmän maksassa, munuaisissa ja kilpirauhasessa. THRB2: n ilmentyminen rajoittuu aivolisäkkeeseen, hypotalamukseen, verkkokalvoon ja sisäkorvaan, ja THRB3: n ilmentyminen on havaittu pääasiassa sydämessä ja munuaisissa .

useimmat RTH-tapaukset johtuvat thrb-geenin mutaatioista. Kuitenkin RTH ilman rakenteellista THRB vika esiintyy noin 10% tapauksista . Ensimmäisen Ei-TRRTH: n osoittamisen jälkeen on tunnistettu 29 koehenkilöä , jotka kuuluvat 23 eri perheeseen .

on oletettu, että kofaktori, joka on vuorovaikutuksessa THR: n kanssa, voi olla vastuussa RTH: n ilmenemisestä . Koehenkilöillä, joilla on sama mutaatio, voi olla erilaisia fenotyyppejä, kuten potilaallamme ja hänen kahdella sisarellaan, mikä viittaa kilpirauhashormonin toiminnan mukauttamiseen muilla tekijöillä.

vaikeinta on hoitaa potilaita, joilla on selektiivinen aivolisäkkeen resistenssi. Jos niillä on hypertyroidisia ominaisuuksia kudostasoilla (kuten potilaallamme), ne vaativat yleensä hoitoa kohonneiden kilpirauhashormonitasojen vähentämiseksi. 3,5,3 ’ – Trijodityroetikkahappo (TRIAC), joka on T3: n fysiologinen metaboliitti, voi alentaa TSH: n ja endogeenisen kilpirauhashormonin pitoisuuksia ja lievittää oireita . Triacin teho on kuitenkin vaihteleva ja sen vaikutus sykkeeseen on usein minimaalinen, luultavasti siksi, että kilpirauhashormonitasojen laskua kompensoi lääkkeen luontainen tyromimeettinen vaikutus. Potilaamme ei saanut TRIACIA, ja hänen kilpirauhasen liikatoiminnan oireensa paranivat propranololihoidon jälkeen.

samanaikaista autoimmuunityreoidiittia on raportoitu harvoin RTH-potilailla . Koska potilaallamme oli TPO-vasta-aineita, – diagnosoimme, että hänellä oli autoimmuunityreoidiitti. Tämä tyreoidiitti voi selittää FT4: n tärkeän kohoamisen puutteen. Hänen vuonna 2010 sairastamansa kilpirauhasen vajaatoiminta johtuu kroonisen tyreoidiitin pahenemisesta ja vaati kilpirauhashormonihoitoa.

lopuksi, olemme kuvanneet nuoren tytön 3-vuotisen historian, jolla oli RTH ja krooninen tyreoidiitti. Hänellä oli erityinen fenotyyppi, johon kuului kliininen kilpirauhasen liikatoiminta, hypertensio ja kiihtynyt kasvu ilman struuma-tai silmäoireita. Tämä kliininen esitystapa ei ole tavanomainen RTH: ssa, koska tässä oireyhtymässä raportoidaan usein kasvun hidastumisesta. RTH: n ja kilpirauhasen vajaatoiminnan yhteys vaikeuttaa kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa, koska TSH-pitoisuus ei voi olla luotettava merkkiaine kilpirauhashormonin korvaushoidon seurannassa.

potilaallamme on uusi mutaatio I54V TRB-geenissä. Hänen äitinsä ja hänen kaksi sisartaan olivat oireettomia, vaikka heillä on sama mutaatio, ja he tarvitsevat pitkän aikavälin seuranta lopulta ulkonäkö epänormaali kilpirauhasen toimintaa.

kiitokset

kirjoittajat kiittävät professori Patrice Rodienia, professori Yvef Malthierya ja tohtori Frederique Favagneria (Angers Hospital, Ranska) heidän avustaan molekyylitutkimuksessa ja professori Rafik Boukhrisia (Endokrinologia, Tunis) hänen avustaan tässä työssä.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.