Target-mediated drug disposition (TMDD) model library – Mlxtran

Tällä sivulla esitellään Lixoftin ehdottama tmdd-mallikirjasto. Se sisältää johdannon tmdd-käsitteisiin, kirjaston Sisällön kuvauksen, yksityiskohtaisen selvityksen tmdd-mallin likiarvojen hierarkiasta ja ohjeet sopivan mallin valitsemiseksi.
voit ladata kirjaston täältä. Kaikki mallit ovat tekstitiedostoja. Jos haluat käyttää sitä, Pura kaikki esimerkiksi tmdd-kansioon.

  • Introduction to TMDD concepts
  • The TMDD model library
  • Overview of the hierarchy of TMDD models and approximations
  • Detailed description of Tmdd approximations
    • Full model
    • Rapid binding (QE) and quasi steady-state (QSS) models
    • vakio rtot-malli
    • irreversiibeli sitova malli
    • Wagner-malli
    • vakio RTOT + irreversiibeli sitova malli
    • Michaelis-Menten (mm) malli
  • ohjeet sopivan mallin valitsemiseksi
  • tyypilliset parametrit TMDD
  • esimerkkejä molekyyleistä
  • laajennuksia monimutkaisempiin tmdd-malleihin

Johdatus tmdd-käsitteisiin

tmdd: n käsitettä on ehdotettu selitykseksi joidenkin lääkkeiden, kuten bosentaanin, epälineaariselle käyttäytymiselle (superpositioperiaatteen rikkominen ja annosriippuvainen jakautumistilavuus). Käsitteen muotoili ensimmäisenä Gerhard Levy teoksessaan

Levy, G. (1994). Farmakologinen kohdevälitteinen lääkeaineen dispositio. Clinical Pharmacology Therapeutics, 56 (3), 248-252.

Levy kuvaa TMDD: tä seuraavasti: ”huomattavasti suurempi osa näiden korkean affiniteetin yhdisteiden annoksesta sitoutuu kohdealueisiin, niin että tämä yhteisvaikutus näkyy lääkkeen farmakokineettisissä ominaisuuksissa.”
Kohdevälitteinen lääkkeen dispositio tapahtuu, kun lääkkeen sitoutuminen kohteeseen vaikuttaa lääkkeiden jakautumiseen ja eliminaatioon. Tämä pätee erityisesti usein biologisiin aineisiin (katso kohta esimerkkejä molekyyleistä), kuten monoklonaalisiin vasta-aineisiin esimerkiksi (tarkistusta varten, katso esimerkiksi Dostalek et al. (2013)), koska ne on suunniteltu olemaan erittäin spesifisiä ja sitoutumaan voimakkaasti tavoitteeseensa. Tässä tapauksessa lääke eliminoituu sekä tavanomaisten lineaaristen puhdistumamekanismien kautta, jotka hallitsevat suurina pitoisuuksina, kun kohde on kylläinen, että epälineaarisen kohdevälitteisen puhdistuman kautta (sitomalla ja sisäistämällä lääke-kohde-kompleksi), joka näkyy pääasiassa pieninä pitoisuuksina.

näiden mekanismien vuorovaikutus johtaa monimutkaisiin pitoisuus-aikakäyriin. Havaitun datan kuvaamiseksi Mager ja Jusko ((2001) JPP 28 (6)) ovat esittäneet joukon yhtälöitä, jotka sisältävät:

  • ligandin lineaarinen eliminaatio (eliminaationopeus kel)
  • reseptorin vaihtuvuus (synteesinopeus ksyn, hajoamisnopeus kdeg, alkuperäinen reseptorikonsentraatio R0=ksyn/kdeg)
  • ligandin sitoutuminen reseptoriin kompleksin muodostamiseksi (sitoutumisnopeus kon, dissosiaationopeus koff, dissosiaatiovakio KD=koff/kon)
  • kompleksin sisäistäminen (nopeus Kint)
  • (valinnainen) ligandin jakautuminen perifeeriseen lokeroon (nopeudet K12 ja K21)

tmdd-järjestelmien keskeinen ominaisuus on että farmakokinetiikka riippuu annoksesta. Keskittykäämme vapaan ligandin pitoisuus – aika-kurssiin, jossa on useita annoksia eri magnitudeja. Alla olevassa kuvassa tarkastellaan pitoisuutta (log-asteikolla) ajan suhteen. Lisäksi käytämme bolus-antoa ja yhtä osastoa ligandille (kahden osaston tapausta tutkitaan myöhemmin).

kuten voidaan nähdä vihreällä käyrällä, kun ligandin alkuperäinen pitoisuus on suurempi kuin reseptorin alkuperäinen pitoisuus (tässä R0=100), ligandin pitoisuus-aikakäyrä näyttää monimutkaisen muodon (Katso myös Peletier et al. (2012)):

  • Vaihe 1: jyrkkä alkuvaiheen lasku, joka vastaa ligandin nopeaa sitoutumista reseptoriin.
  • Vaihe 2: lineaarinen eliminaatiovaihe, jossa reseptori on kyllästetty ligandeilla (ligandin sitoutuminen reseptoriin ei tapahdu juuri lainkaan), ja ligandi eliminoituu tavanomaisten eliminaatioprosessien kautta (munuaisten suodatus jne.).
  • Vaihe 3: siirtymävaihe, jossa ligandi sitoutuu tyydyttymättömään reseptoriin.
  • Vaihe 4: terminaalinen eliminaatiovaihe, jossa vapaan ligandin eliminaatio tapahtuu pääasiassa kohteen/reseptorin internalisoitumisen (tai hajoamisen) seurauksena, jolloin sitoutumistasapaino siirtyy pois tasapainosta, mikä johtaa ligandin uuteen sitoutumiseen.

huomaa, että keskitymme vapaan ligandin konsentraatioon siten, että ligandin sitoutuminen reseptoriin muodostaa ”eliminaatiomekanismin” siinä mielessä, että se vähentää vapaan ligandin konsentraatiota.

päinvastoin, kuten voidaan nähdä punaisesta käyrästä, jos alkuperäinen ligandikonsentraatio on samaa suuruusluokkaa tai pienempi kuin reseptorikonsentraatio (tässä R0=100), vapaa ligandikonsentraation aikakäyrä näyttää kaksi vaihetta:

  • Vaihe 1: jyrkkä alkuhäviö, joka vastaa ligandin nopeaa sitoutumista reseptoriin
  • Vaihe 4: terminaalinen eliminaatiovaihe, jossa vapaan ligandin eliminaatio tapahtuu pääasiassa kohde-/reseptorin internalisaation (tai hajoamisen) seurauksena, mikä siirtää sitoutumistasapainon pois tasapainosta ja johtaa ligandin uuteen sitoutumiseen

huomaa, että tässä tapauksessa reseptori ei koskaan kyllästy ligandilla ja kohdevälitteinen eliminaatio yleensä hallitsee lineaarista eliminaatiota. Käyrä kulkee siis suoraan vaiheesta 1 vaiheeseen 4.

alla esitetään tyypilliset konsentraatio-aikakäyrät muille yksiköille lineaarisessa asteikossa ja log-asteikossa. Kokonaisligandi Ltot on vapaan ligandin L ja sidotun ligandin P (kompleksin) summa. Kokonaisreseptorin Rtot on vapaan reseptorin R: n ja sitoutuneen reseptorin P: n (kompleksin) summa.

alkuperäinen tmdd-malli ja sen likiarvot ovat hyödyllisiä kuvaamaan keskittymätietoja, jotka näyttävät tällaisia muotoja tai osaa niistä. Alla kuvataan ensin kirjaston sisältö, sitten eri mallit ja lopuksi annetaan ohjeet sopivan mallin valitsemiseksi.

tmdd-kirjasto

kirjasto sisältää suuren määrän tmdd-malleja, jotka vastaavat erilaisia likiarvoja, eri hallintareittejä, erilaisia parametrisointeja ja erilaisia ulostuloja. Mallitiedostoja on yhteensä 608 kappaletta. Tilaus-ja nimeämiskäytäntö mahdollistaa listan selaamisen helposti. Tiedostonimet noudattavat alla olevaa kaavaa:

antotapa

viisi erilaista antotapaa on mahdollista:

  • bolus: iv bolus
  • infuusio: infuusionopeus tai-kesto tietoaineistossa (kolonnopeus tai TINF)
  • oral0: nollakertainen imeytyminen, parametri Tk0 kesto
  • oral1: ensimmäisen kertaluvun imeytyminen, parametri ka
  • oral1+bolus: ensimmäisen kertaluvun imeytyminen tai bolus annoksesta riippuen. Bolusannokset on merkittävä koodilla adm=1 ja ensimmäisen kertaluvun annokset (esimerkiksi suun kautta tai ihon alle) merkillä ADM=2.

huomaa, että myös toistuva annostelu on sallittua. Jos tarvitaan muita yhdistelmiä kuin oral1+bolus, mallitiedosto voidaan kopioida ja muuttaa sisältämään toinen hallintatyyppi. Mallissa hallintotyypit erotetaan tyyppi-tai adm-avainsanalla. Tietoaineistossa on oltava adm-sarake.

osastojen lukumäärä

kaikki mallit ovat saatavilla joko 1 osastossa tai 2 osastossa (Keski-ja reuna-alueilla). Vaikutus mallin käyttäytymiseen esitetään yksityiskohtaisesti seuraavassa jaksossa.

mallit (likiarvot)

alkuperäisen täydellisen tmdd-yhtälöjärjestelmän lisäksi on johdettu useita likiarvoja, jotka vastaavat erilaisia rajatapauksia. Näiden likiarvojen hierarkia ja niiden vaikutus mallin käyttäytymiseen esitetään yksityiskohtaisesti seuraavassa jaksossa.

parametrit

parametrien luettelo mainitaan jokaisen tiedoston nimessä. Nimeämiskäytäntö seuraa Gibiansky et al. (2008), JPP 35 (5. Käytämme parametreja (ksyn, R0) sijasta (ksyn, kdeg) ja (kon, KD) sijasta (kon, koff), koska ne mahdollistavat parametrien helpomman alustuksen. Poistoa ja perifeeristä osastoa varten kaksi parametrisointia ovat mahdollisia, joko selvitysten avulla tai käyttämällä nopeuksia. Lisäksi käytettävissä on parametri Tlag, jolla otetaan käyttöön aikaviive hallinnolle.

lähdöt

mallin tuotokset sovitetaan havaittuihin tietoihin. Jos on mitattu vain vapaa ligandi L tai kokonaisligandi Ltot, voidaan käyttää tiedostoja, jotka päättyvät ilmaisuihin ”outputlt” ja ”outputLtot”. Jos yksi tai useampi muu entiteetti on mitattu, mallitiedostot on mukautettava niin, että MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH – osiossa tulostetaan yksi tai useampi muuttuja.

jos ulostuloja on useita, tulosteet sovitetaan järjestykseen tietojoukossa määriteltyjen Ytype-tyyppien kanssa (ensimmäisen mallin ulostulo sovitetaan havaintoihin ytype=1, toisen mallin ulostulo sovitetaan havaintoihin YTYPE=2 jne.). Kaikissa malleissa Michaelis-Menten tmdd-mallia lukuun ottamatta saatavilla olevat lähdöt ovat seuraavat:

  • L: vapaa ligandi
  • R: vapaa kohde/reseptori
  • P: vapaa kompleksi
  • Ltot: yhteensä (vapaa + sidottu) ligandi
  • Rtot: yhteensä (vapaa + sitoutunut) kohde/reseptori
  • to: reseptorin miehitys (to=R/Rtot)
  • RR: vapaan reseptorin suhde lähtöarvoon (rr=r/R0)

Michaelis-Menten tmdd-mallissa vain vapaa ligandi L on saatavilla ulostulona.

mukauttamalla mallit monihallintatyypeille

lukuun ottamatta oral1+bolusta kirjaston mallit on kirjoitettu vain yhdelle hallintatyypille tietoaineistoa kohti. Kuitenkin, ne voidaan helposti muokata käsittelemään useita erilaisia hallintoja.
tietoaineistossa annokset on liitettävä ADM-sarakkeessa olevaan antotunnisteeseen. Alla olevassa esimerkissä ensimmäinen annos annetaan adm=1 ja toinen adm=2. Usein ei-em-tietokokonaisuuksien CMT-sarake voidaan yksinkertaisesti merkitä ADM-sarakkeeksi Monolixissa.

käyttämällä kirjaston mallitiedostoja mallina käyttäjä voi sitten luoda uuden mallitiedoston, joka mukauttaa pk: Blockin depot-lausekkeet tarpeeseensa. Iv-ja subkutaanisen annostelun tapauksessa kirjoitettaisiin:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

Depotin makro käyttää kullekin annokselle bolus-tai ensimmäisen kertaluvun syöttönopeutta kohdearvoon L tietoaineiston ADM-tunnisteesta riippuen.

älä unohda lisäparametrien sisällyttämistä MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH – lausekkeeseen.

Download

voit ladata kirjaston täältä. Kaikki mallit ovat tekstitiedostoja. Jos haluat käyttää sitä, Pura kaikki esimerkiksi tmdd-kansioon.

katsaus mallihierarkiaan

alla oleva kuva antaa yleiskuvan eri malleista, niiden parametrista ja tuloksena olevasta vapaan ligandin tyypillisestä konsentraatio-aikakäyrästä. Lisäksi kuvataan oletuksia, jotka johtavat approksimaatiosta toiseen.
tontit edustavat log-asteikon tyypillisiä konsentraatio-aikakäyriä vapaalle ligandille L. grafiikka on peräisin alla määritellystä mlxplore-projektista. Nuolet kuvaavat joustavuusasteita: kaarevat nuolet osoittavat, että kulmaa voidaan muuttaa, kun taas suorat nuolet osoittavat, että käyrää voidaan siirtää.

voit käyttää tätä järjestelmää, mutta sinun täytyy mainita Lixoft käytettäessä sitä (korkealaatuinen pdf scheme täällä). Muutama kommentti ymmärtää paremmin järjestelmän:

  • QE-ja QSS-mallit esitetään yhdessä, koska niiden yhtälöjärjestelmä on sama. QSS-malli johdetaan kuitenkin täydestä mallista käyttäen kvasi-vakiotila-oletusta. Tällöin uuden parametrin nimi on K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}}.
  • toisen osaston parametrit (k12 ja k21) vaikuttavat epälineaariseen konsentraation pienenemiseen vaiheessa 2, mutta myös vaiheiden 3 ja 4 kaltevuuksiin (joita ei ole kuvattu selkeyden vuoksi). Malleissa, joista puuttuu joustavuus vaiheessa 4 (IB, Wagner, MM ja const Rtot+IB), esiintyy jonkin verran joustavuutta johtuen k12: sta ja k21: stä, mutta se liittyy tiukasti epälineaarisuuden muotoon vaiheessa 2.
  • ensimmäisessä ja toisessa mallirivissä kint vaikuttaa vaiheen 4 kaltevuuteen. Päinvastoin, kolmannessa ja neljännessä rivissä kint vaikuttaa vaiheen 3 alkamisaikaan, johon aiemmin vaikutti ksyn. Huomaa, että koska k_{\textrm{deg}}=K_{\textrm{deg}} ja R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{K_{\textrm{deg}}}, ksyn ja kint ovat sukua via K_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • ympyröidyt numerot edustavat kahden lokeron mallin parametrien lukumäärää. Yhden osaston mallissa parametrien määrää vähennettäisiin kahdella. Yhdellä osastolla Vaihe 2 olisi lineaarinen. Lisäksi Vaihe 4 puuttuisi kokonaan IB: ltä, MM: ltä ja const: ltä. Rtot + IB-mallit. Nämä käyrät ovat nähtävissä yksityiskohtaisessa kuvausosiossa.
  • Ib-mallissa kint-parametrilla ei ole vaikutusta vapaan ligandin konsentraatioon L, mutta sillä on ligandin kokonaiskonsentraatioon Ltot. Jos mitataan vain vapaan ligandin pitoisuus L, IB ja const. Rtot + IB-mallit ovat vastaavia.

Mlxplore-projekti, joka mahdollistaa seitsemän mallin käyttäytymisen samanaikaisen tutkimisen kaikille entiteeteille, on saatavilla täältä. Pääluokkien <tuotos> ja <tulokset> siirtyisivät L: stä muihin yksiköihin. Poista kohdassa <annosmäärien vaikutusta vertaavat kohdat>. Aseta K12=0 tutkimaan yhden lokeron mallin käyttäytymistä. Huomaa, että joihinkin malleihin lisättiin saturaatio 1e-6, jotta vältettäisiin äärettömän pienet arvot yhden osaston tapauksessa. Vuonna ”graafinen” välilehti, kohdassa ”akselit”, voit valita lineaarinen tai log mittakaavassa. Jos haluat muuttaa hallintatyyppiä, voit mukauttaa varikon makroa, lisätä lisäparametrit syöttöluetteloon ja antaa viiteparametrin arvon kohdassa <parametri>.

mallien yksityiskohtainen kuvaus

selkeyden vuoksi jokaisella mallilla on oma oma sivunsa. Kaikki linkit ovat alla.

  • Täysmalli
  • nopea sitova (QE) ja kvasi vakiotilainen (QSS) malli
  • vakio Rtot-malli
  • irreversiibeli sitova malli
  • Wagner-malli
  • vakio Rtot + irreversiibeli sitova malli
  • vakio Rtot + irreversiibeli sitova malli
  • Michaelis-Menten (mm) malli

ohjeet sopivan mallin valitsemiseksi

ohjeet on annettu erillisellä verkkosivulla.

Tmdd: n tyypilliset parametrit

Leonid Gibianskyn SIVUHAASTATTELUN jälkeen alla olevassa taulukossa esitetään yhteenveto tmdd: n tyypillisistä parametreista, niiden jakaumasta, tavanomaisesta arvoalueesta, niiden yksiköistä sekä mahdollisista kovariaateista:

huomaa, että sitoutumiseen liittyvät parametrit (kuten Km, KD, kon, koff) riippuvat molekyylin kemiallisista ominaisuuksista ja ovat epätodennäköisempiä, että ne vaihtelevat yksilöittäin verrattuna tilavuuksiin tai parametreihin, jotka riippuvat entsyymitasoista, kuten esimerkiksi kel.

laaja kirjallisuuskatsaus monoklonaalisten vasta-aineiden parametriarvoista on esitetty myös teoksessa Le Dirks (2010).

esimerkkejä molekyyleistä

alla olevassa taulukossa on muutamia esimerkkejä molekyyleistä, joissa esiintyy TMDD: tä. Biologiset aineet ovat tmdd: lle tyypillisiä ehdokkaita, mutta pienillä molekyyleillä voi esiintyä myös tmdd-kinetiikkaa. Näiden molekyylien kinetiikkaa kuvaavat mallit vaihtelevat yksinkertaisista MM TMDD-malleista, joissa on yksi osasto, täydelliseen tmdd-malliin, jossa on 2 osastoa.

laajennukset monimutkaisempiin tmdd-malleihin

tässä osiossa ehdotamme linkkejä resursseihin ehdotetun mallikirjaston laajentamiseksi monimutkaisempiin tmdd-malleihin. Käyttäjä, joka haluaa sisällyttää nämä laajennukset, voi käyttää kirjastomallin tiedostoja lähtökohtana.

PK/PD-mallinnus

TMDD-malleissa käytetyn mekanistisen lähestymistavan ansiosta on helppo laajentaa PK-malli PK/PD-malliksi ja olettaa, että farmakologinen vaikutus on verrannollinen lääkereseptorikompleksin pitoisuuteen tai kohteen miehitykseen. PK / PD-mallit tmdd-kinetiikkaa ilmentäville molekyyleille on esitetty esimerkiksi teoksessa Bauer et al. (1999), JPB 27(4) tai mager et al. (2003), JPET 307 (3).

ihmisen farmakokinetiikan ennustaminen eläinkokeista

lääkkeiden farmakokinetiikan ennustaminen ihmisellä on keskeinen askel annosten täsmällisessä arvioimisessa ensin ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Käytössä on usein kaksi lähestymistapaa: allometrinen skaalaus ja fysiologisesti perustuvat PK-mallit.

lajien välinen allometrinen skaalaus

ihmisen farmakokineettisten parametrien arvojen ennustamiseksi eläinkokeiden perusteella käytetään usein lajien välistä skaalausta pienille molekyyleille. Tavallisimmassa lähestymistavassa PK-parametrit liittyvät kehon painoon voimalain avulla. Tätä lähestymistapaa käytetään usein myös biologisissa tutkimuksissa, joskin mahdolliset lajierot kohteessa on pidettävä mielessä (Glassmann ym. (2016), JPP 43 (4)). Onnistumisia ja rajoituksia on esimerkiksi esitetty Kagan et al. (2010, Pharm Res 27), ja Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

fysiologiaan perustuvat TMDD-mallit

fysiologiaan perustuvat farmakokineettiset mallit (Pbpk) laajentavat tyypilliset farmakokineettiset mallit useampaan lokeroon, jotka edustavat kehon eri elimiä tai kudoksia ja joiden väliset yhteydet vastaavat verivirtoja. Kehon anatomian ja fysiologian sisällyttäminen yksityiskohtaisemmin mahdollistaa ihmisen PK: n ennustamisen sovittamalla eläimen kehon tilavuudet ja virtaukset ihmisen kehon tilavuuksiin ja virtauksiin. Melko yleinen pbpk-malli molekyyleille, joilla on tmdd-kinetiikka, on esitetty Glassman et al. (2016), JPP 43(3), ja sovelletaan neljään monoklonaaliseen vasta-aineeseen. Kolmelle heistä malli voisi hyvin ennustaa ihmisen PK.

monimutkaisemmat PK TMDD-mallit

tässä esitetty täydellinen tmdd-malli sisältää useita implisiittisiä oletuksia, kuten ei sitoutumista perifeerisiin kudoksiin, vain yksi kohde, vain yksi ligandi ja endogeenisten lääkeaineiden määriä ei esiinny. On ehdotettu malleja, jotka lieventävät näitä hypoteeseja. Ne tarkistetaan dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) ja ehdotamme tässä lyhyttä luetteloa mahdollisista laajennuksista:

  • sitoutuminen kudososastoon: Lowe ym. (2010), BCPT 106 (3).
  • useita kohteita: Gibiansky et al. (2010), JPP 37 (4.
  • receptor recycling: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • immuunivaste: Perez-Ruixo ym. (2013), AAPS journal 15 (1).
  • lääkkeiden yhteisvaikutukset: Yan et al. (2012), JPP 39(5) ja Koch et al. (2017), JPP 44 (1).
  • endogeeninen lääke: Koch et al. (2017), JPP.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.