Valproic Acid

12.13.2.3 Valproic Acid

VPA (Depakene™) hyväksyttiin käytettäväksi AED: nä vuonna 1978. Tavallinen aikuisten annos on 1000−3000 mg day-1, ja tehokas pitoisuus plasmassa on 50-120 µg ml-1 (Bazil and Pedley 2003). Sen on osoitettu olevan teratogeeninen hiirillä, rotilla, kaneilla, hamstereilla, gerbiileillä ja kädellisillä; se aiheutti pääasiassa luuston, kallon alueen, munuaisten ja hermostoputken epämuodostumia (Schardein 2000). Ensimmäisiä raportteja epämuodostumista ihmisillä oli Robert and Guibaud ’ n raportti (1982) NTDs: n lisääntymisestä. Raportin jälkeen useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet VPA: n aiheuttaman teratogeenisuuden, erityisesti NTDs: n lisääntymisen (tarkastelivat Alsdorf ja Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Koren et al. (2006) viittasi siihen, että VPA aiheutti myös muita merkittäviä epämuodostumia kuin NTDs: n. Pohjois-Amerikan AED-Raskausrekisteristä kerättyjen tietojen analysointi on myös osoittanut, että epämuodostumien riski on yleisesti lisääntynyt, kun VPA otettiin raskauden aikana (Wyszynski et al. 2005).

useissa tutkimuksissa on havaittu, että suurentuneet VPA-annokset lisäsivät epämuodostumien riskiä. Mawer ym. (2002) ilmoitti epämuodostumien määrän lisääntyvän VPA-annoksen kasvaessa, kuten myös Meadorin ja muiden. (2006). Artama ym. (2005) havaittiin, että VPA−annoksella oli merkittävä vaikutus, sillä epämuodostuneen lapsen todennäköisyys kasvoi lähes 3-kertaiseksi, kun VPA-annos oli yli 1500 mg päivässä-1. Vuonna 2003 julkaistussa raportissaan Vajda et al. (2003) havaittiin keskimääräinen VPA-annos 2081 mg raskauden aikana, jonka seurauksena lapsella oli epämuodostuma, ja 1149 mg raskauden aikana, jossa ei ollut syntymävikaa; heillä ei havaittu ANNOSVASTETTA CBZ: n, PHT: n tai LTG: n osalta (Vajda et al. 2003). Myöhemmässä raportissaan vuonna 2004 he havaitsivat VPA-annoksen olevan keskimäärin 1975 mg vuorokaudessa 1 epämuodostuneiden imeväisten äideillä ja 1128 mg vuorokaudessa 1 sellaisten imeväisten äideillä, joilla ei ollut rakenteellisia vikoja (Vajda et al. 2004). Tämän annosvasteen perusteellisemmassa analyysissä he havaitsivat, että VPA: n 1400 mg: n vuorokausiannokset−1 tai suuremmat (joko monoterapiassa tai monoterapiassa) liittyivät todennäköisemmin rakenteellisen vian omaavan lapsen syntymään (Vajda and Eadie 2005). Koren ym. (2006) tarkasteli useita kohorttitutkimuksia ja raportoi, että epämuodostuneiden jälkeläisten riski kasvoi tilastollisesti annoksella 600 mg vuorokaudessa−1, mutta suurimmat riskit havaittiin VPA−annoksilla, jotka olivat vähintään 1000 mg vuorokaudessa-1. Morrow ym. (2006) epämuodostuneita lapsia sairastaneiden naisten (1053, 5 mg / vrk−1) ja epämuodostumattomia lapsia sairastaneiden naisten (936 mg / vrk−1) VPA−annoksissa ei ollut eroa. Samren ym. (1999) epämuodostumien riski oli suurempi niiden naisten jälkeläisillä, jotka saivat vähintään 1000 mg: n vuorokausiannoksia kuin naiset, jotka saivat ≤600 mg: n vuorokausiannoksia. Kaneko ym. (1999) havaittiin myös epämuodostumien määrän lisääntyneen merkittävästi, kun vuorokausiannos oli 1000 mg tai suurempi. Meador ym. (2006) vakavien haittavaikutusten (sikiön kuolema tai vakavat epämuodostumat) ilmaantuvuus oli suurempi, kun VPA−annokset olivat mediaaniannosta suurempia tai suurempia ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (900 mg vuorokaudessa-1). Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset osoittavat, että suurempia VPA−annoksia (≥1000 mg vuorokaudessa-1) saavilla naisilla on suurempi riski saada lapsi, jolla on suuri synnynnäinen epämuodostuma; ei kuitenkaan ole selvää, miten lisääntynyt VPA-annos lisää epämuodostumien riskiä.

VPA: n aiheuttamien vikojen mekanismia ei tunneta. Osa varhaisista tutkimuksista viittasi folaattitasojen muutokseen. Folaattilisän on osoitettu vähentävän NTDs: n esiintyvyyttä (tarkasteli Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Kuitenkin, Yerby (2003) kuvattu kolme tapausta, joissa folaattilisä ei estänyt ntds jälkeläisten VPA-hoidettujen epileptisten naisten, ja Candito et al. (2007) on kuvattu neljä muuta tapausta. Vaikka ei ole spesifinen VPA, kun tarkastellaan rekisteritietoja, Vajda et al. (2006) ei havaittu eroa periconceptional folaattilisän välillä naisilla, joilla oli epämuodostunut jälkeläinen, ja naisilla, joilla oli normaali jälkeläinen. Samanlaisia havaintoja raportoivat Holmes et al. (2004)ja Meador et al. (2006).

useat eläinkokeet osoittivat folaatin tai muiden yhteen hiilensiirtoreaktioon osallistuvien yhdisteiden suojaavan VPA: n aiheuttamaa NTDs: ää, joskaan tutkimukset eivät olleet yksimielisiä tästä päätelmästä. Trotz ym. (1987) osoitti ensimmäisen kerran, että foliinihappo vähensi NTDs: n esiintyvyyttä in vivo hiirimallissa. Foliinihappo ja 5-metyylitetrahydrofolaatti eivät myöskään pystyneet suojaamaan VPA: n indusoimia NTDs: iä vastaan in vitro (Hansen et al. 1995a) tai In vivo (Hansen et al. 1995b). Foliinihappo (Dawson et al. 2006; Padmanabhan and Shafiullah 2003), metioniini (Ehlers et al. 1996)ja B12-vitamiini (Elmazar et al. 1992) on osoitettu eri eläinmalleissa vähentävän VPA: n aiheuttamaa NTDs: ää, kun taas toisessa eläinmallissa foliinihappo ei vähentänyt NTDs: n esiintyvyyttä (Elmazar et al. 1992). Homokysteiini lisäsi VPA: n indusoimien ntds: n esiintyvyyttä in vivo hiirillä (Padmanabhan et al. 2006). Näiden tutkimusten välillä on eroja käytetyissä annoksissa, annostuksen ajoituksessa ja käytetyissä hiirikannoissa; kaikki nämä erot voivat selittää osittain sen, että tutkimukset eivät ole toistaneet toisiaan. Yhdessä epävarmat tiedot eläimistä ja ihmisistä viittaavat siihen, että folaatin puutos ei välttämättä ole VPA: n aiheuttamien NTDs: ien mekanismi.

toinen mahdollinen mekanismi on PEROKSISOMIPROLIFERAATTORIN aktivoiman reseptorin (PPAR) aktivoituminen. VPA: n rakenteellisia analogeja on kehitetty useita, ja niiden on havaittu eroavan teratogeenisiltä ominaisuuksiltaan (Nau et al. 1991). Yrittäessään kehittää lyhyen aikavälin korkean suoritustehon näytön teratogeeniselle potentiaalille, Lampen et al. (1999) todettiin, että VPA ja teratogeeniset analogit aktivoivat PPAR-δ In vitro. He havaitsivat myöhemmin, että tämä vaikutus oli spesifinen PPAR-δ: lle; vaikka PPAR-α ja PPAR-γ aktivoituivat myös VPA: sta ja joistakin analogeista, vain PPAR-δ pystyi erottamaan teratogeeniset ei-teratogeenisistä analogeista (Lampen et al. 2001). PPAR-δ ilmaistaan hiiren alkioilla neurulaation aikana, mutta sen rooli teratogeneesissä ei ole selvä.

VPA: n on osoitettu estävän HDAC: n toimintaa (Phiel ym. 2001). Nau: n ryhmä on myös tutkinut VPA: n teratogeenisten ja ei–teratogeenisten rakenteellisten analogien välisiä rakenne-aktiivisuussuhteita ja kykyä inhiboida Hdaceja in vitro (Eikel et al. 2006). He havaitsivat Histoni H4: n hyperasetylaation 15 minuutin kuluessa VPA: n tai jonkin analogin lisäämisestä. Analogien teratogeenisen potentiaalin ja histonin H4 hyperasetylaation asteen välillä oli erittäin hyvä yleinen korrelaatio, mutta oli muutamia tapauksia, joissa kaksi päätepistettä eivät olleet samaa mieltä. HDAC: n esto saattaa muuttaa geeniekspressiota, ja useat tutkimukset ovat osoittaneet muutoksia GEENIEKSPRESSIOSSA VPA: lla hoidetuissa alkioissa (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada ja Fujiwara 2006; Okada et al. 2005)tai tietyissä geeneissä, kuten Hox-geeneissä (Faiella et al. 2000), joiden tiedetään osallistuvan palataalisen kehitykseen (Nazarali et al. 2000).

tuore tutkimus on osoittanut, että soluviljelmässä VPA voi tuottaa ROS: ia, jotka pienenevät katalaasin esikäsittelyllä (Defoort et al. 2006). Lääke lisäsi myös homologista rekombinaatiota, DNA: n kaksijuosteisten katkosten korjaamisen päätepistettä, ja tätä päätepistettä pienennettiin myös katalaasin esikäsittelyllä. Aikaisemmat in vivo-tutkimukset olivat osoittaneet, että E-vitamiinilisä, antioksidantti, pystyi vähentämään VPA: n aiheuttamaa NTDs: ää hiirillä, ja nämä tulokset saattavat viitata siihen, että VPA aiheutti NTDs: ää ROS: n muodostumisen kautta (Al Deeb et al. 2000).

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.