Acide Valproïque

12.13.2.3 L’acide valproïque

L’APV (Depakene™) a été approuvé pour une utilisation comme DEA en 1978. La dose habituelle chez l’adulte est de 1000-3000 mg jour−1, avec une concentration plasmatique efficace de 50-120 µg ml−1 (Bazil et Pedley 2003). Il a été démontré qu’il était tératogène chez les souris, les rats, les lapins, les hamsters, les gerbilles et les primates; il induisait principalement des malformations du système squelettique, de la région craniofaciale, des reins et du tube neural (Schardein, 2000). Parmi les premiers rapports de malformations chez l’homme figure le rapport de Robert et Guibaud (1982) d’une augmentation des MTN. Depuis ce rapport, un certain nombre d’études épidémiologiques ont démontré la tératogénicité induite par l’APV, en particulier une augmentation des MTN (examinées par Alsdorf et Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Une revue récente de Koren et coll. (2006) ont suggéré que des malformations majeures autres que les MTN étaient également induites par l’APV. L’analyse des données recueillies dans le Registre nord-américain des grossesses de DEA a également indiqué un risque global accru de malformation lorsque l’APV a été pris pendant la grossesse (Wyszynski et al. 2005).

Plusieurs études ont montré que le risque de malformations était augmenté avec des doses plus élevées d’APV. Mawer et coll. (2002) ont signalé un taux croissant de malformations avec une augmentation de la dose d’APV, tout comme Meador et al. (2006). Artama et coll. (2005) ont constaté un effet significatif de la dose d’APV, le rapport de probabilité d’avoir un enfant avec une malformation augmentant de près de 3 fois lorsque la dose d’APV était supérieure à 1500 mg jour−1. Dans leur rapport de 2003, Vajda et al. (2003) ont observé une dose moyenne d’APV de 2081 mg lors de grossesses entraînant une malformation chez un enfant et de 1149 mg lors de grossesses sans malformation congénitale; ils n’ont pas observé de réponse posologique pour CBZ, PHT ou LTG (Vajda et al. 2003). Dans un rapport ultérieur en 2004, ils ont observé une dose moyenne d’APV de 1975 mg jour-1 chez les mères de nourrissons présentant des malformations et de 1128 mg jour-1 chez les mères de nourrissons ne présentant pas de défauts structurels (Vajda et al. 2004). Dans une analyse plus approfondie de cette réponse posologique, ils ont observé que des doses d’APV de 1400 mg jour−1 ou plus (en monothérapie ou en polythérapie) étaient plus susceptibles d’être associées à la naissance d’un enfant présentant un défaut structurel (Vajda et Eadie 2005). Koren et coll. (2006) ont examiné plusieurs études de cohorte et ont indiqué que le risque de progéniture malformée augmentait statistiquement à 600 mg jour−1, mais que les risques les plus importants étaient observés à des doses d’APV d’au moins 1000 mg jour−1. Morrow et coll. (2006) n’ont signalé aucune différence dans la dose d’APV chez les femmes ayant eu des nourrissons malformés (1 053,5 mg jour−1) et chez les femmes ayant eu un enfant non malformé (936 mg jour−1); cependant, il y avait une tendance non significative vers une réponse posologique avec le taux de malformation le plus élevé chez les nourrissons de femmes ayant pris au moins 1 000 mg d’APV jour−1. Samren et coll. (1999) ont constaté un risque plus élevé de malformation chez les descendants de femmes prenant au moins 1000 mg jour−1 par rapport aux femmes prenant ≤600 mg jour−1. Kaneko et coll. (1999) ont également constaté une augmentation significative du taux de malformation à des doses de 1 000 mg jour−1 ou plus. Meador et coll. (2006) ont signalé une incidence plus élevée de résultats indésirables graves (mort fœtale ou malformation majeure) avec des doses d’APV égales ou supérieures à la dose médiane au cours du premier trimestre (900 mg jour−1). Dans l’ensemble, ces études démontrent que les femmes prenant de plus fortes doses d’APV (≥1000 mg jour−1) courent un plus grand risque d’avoir un enfant présentant une malformation congénitale majeure; cependant, il n’est pas clair en quoi l’augmentation de la dose d’APV contribue à un risque accru de malformations.

Le mécanisme des défauts induits par l’APV est inconnu. Certaines des premières recherches ont mis en évidence une altération des taux de folate. Il a été démontré que la supplémentation en folates diminue l’incidence des MTN (revue par Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Cependant, Yerby (2003) a décrit trois cas dans lesquels la supplémentation en folate n’a pas réussi à prévenir les MTN chez les descendants de femmes épileptiques traitées par l’APV, et Candito et al. (2007) ont décrit quatre cas supplémentaires. Bien que cela ne soit pas spécifique à l’APV, lors de l’examen des données du registre, Vajda et al. (2006) n’ont trouvé aucune différence dans la supplémentation périconceptionnelle en folate entre les femmes qui avaient une progéniture mal formée et celles qui avaient une progéniture normale. Des résultats similaires ont été rapportés par Holmes et coll. (2004) et Meador et coll. (2006).

Plusieurs études animales ont démontré un effet protecteur du folate ou d’autres composés impliqués dans une réaction de transfert de carbone sur les MTN induites par l’APV, bien que les études n’aient pas été unanimes dans cette conclusion. Trotz et coll. (1987) ont d’abord démontré que l’acide folinique diminuait l’incidence des MTN dans un modèle de souris in vivo. Cependant, une étude menée sur culture d’embryons entiers de rats n’a révélé aucune protection offerte par l’acide folinique (Hansen et Grafton, 1991); l’acide folique et le 5-méthyl-tétrahydrofolate n’étaient pas non plus en mesure de protéger contre les MTN induites par l’APV in vitro (Hansen et al. 1995a) ou in vivo (Hansen et al. 1995b). Cependant, l’acide folinique (Dawson et al. 2006; Padmanabhan et Shafiullah 2003), la méthionine (Ehlers et al. 1996) et de la vitamine B12 (Elmazar et al. 1992) ont montré dans divers modèles animaux une diminution des MTN induites par l’APV, tandis que dans un autre modèle animal, l’acide folinique n’a pas diminué l’incidence des MTN (Elmazar et al. 1992). L’homocystéine a augmenté l’incidence des MTN induites par l’APV in vivo chez la souris (Padmanabhan et al. 2006). Il existe des différences entre ces études dans les doses utilisées, le moment de l’administration et les souches de souris utilisées; toutes ces différences pourraient expliquer, en partie, l’échec des études à se reproduire. Pris ensemble, les données animales non concluantes et les données humaines suggèrent que la carence en folates pourrait ne pas être le mécanisme des MTN induites par l’APV.

Un autre mécanisme potentiel est l’activation du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Un certain nombre d’analogues structuraux de l’APV ont été mis au point et ont montré qu’ils différaient par leur potentiel tératogène (Nau et al. 1991). Dans le but de développer un écran à haut débit à court terme pour le potentiel tératogène, Lampen et al. (1999) ont constaté que l’APV et les analogues tératogènes activaient PPAR-δ in vitro. Ils ont ensuite observé que cet effet était spécifique pour PPAR-δ; bien que PPAR-α et PPAR-γ aient également été activés par VPA et certains des analogues, seul PPAR-δ était capable de distinguer les analogues tératogènes des analogues non tératogènes (Lampen et al. 2001). PPAR-δ est exprimé dans les embryons de souris pendant la neurulation, mais son rôle dans la tératogenèse n’est pas clair.Il a été démontré que

Le VPA inhibe l’activité du HDAC (Phiel et al. 2001). Le groupe de Nau a également examiné les relations structure–activité entre les analogues structuraux tératogènes et non tératogènes de l’APV et la capacité d’inhiber les HDAC in vitro (Eikel et al. 2006). Ils ont observé une hyperacétylation de l’histone H4 dans les 15 minutes suivant l’ajout de VPA ou de l’un des analogues. Il y avait une très bonne corrélation générale entre le potentiel tératogène des analogues et le degré d’hyperacétylation de l’histone H4, mais il y avait quelques cas où les deux points finaux ne s’accordaient pas. L’inhibition du HDAC pourrait modifier l’expression génique, et plusieurs études ont démontré des changements dans l’expression génique globale chez des embryons traités par VPA (Kultima et al. 2004; Massa et coll. 2005; Okada et Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) ou dans des gènes spécifiques tels que les gènes Hox (Faiella et al. 2000), qui sont connus pour être impliqués dans le développement palatal (Nazarali et al. 2000).

Une étude récente a indiqué qu’en culture cellulaire, l’APV peut produire des ROS, qui sont diminuées par un prétraitement à la catalase (Defoort et al. 2006). Le médicament a également augmenté la recombinaison homologue, un point final pour la réparation des ruptures à double brin d’ADN, et ce point final a également été diminué par un prétraitement avec de la catalase. Des travaux antérieurs in vivo avaient démontré que la supplémentation en vitamine E, un antioxydant, était capable de diminuer les MTN induites par l’APV chez la souris, et ces résultats pourraient suggérer que l’APV provoquait des MTN par la formation de ROS (Al Deeb et al. 2000).

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