Approche innovante pour la Cystite Interstitielle: Pessaires vaginaux Chargés de Diazépam – Une étude préliminaire

Résumé

La douleur vésicale est un trouble caractéristique de la cystite interstitielle. Le diazépam est bien connu pour son activité antispasmodique dans le traitement de l’hypertonie musculaire. Le but de ce travail était de développer et de caractériser les pessaires vaginaux comme un système d’administration intravaginale de diazépam pour le traitement de la cystite interstitielle. En particulier, les performances de deux types de formulations, avec et sans bêta-glucane, ont été comparées. En particulier, la préparation de pessaires, selon le protocole de Pharmacopée modifié, la configuration de la méthode analytique pour déterminer le diazépam, l’évaluation du pH, le profil de dissolution et le test de photostabilité ont été rapportés. Les résultats ont montré que le protocole modifié permettait d’obtenir des pessaires vaginaux optimaux, sans bulles d’air, avec une bonne consistance et une bonne manipulation et avec de bons profils de pH. Afin de déterminer la quantité de diazépam, des courbes d’étalonnage avec de bons coefficients de corrélation ont été obtenues, par la méthode spectrophotométrique, en utilisant des pessaires placebo comme matrice avec addition de solution étalon de diazépam. Cette méthode a été démontrée judicieuse et précise pour déterminer la quantité de médicament par lots. Les profils de dissolution ont montré une libération complète de diazépam juste après 15 minutes, même si les pessaires bêta-glucanes libéraient le médicament plus progressivement. Enfin, une photodégradation possible du médicament après une exposition UV-visible exacerbée a été évaluée.

1. Introduction

La cystite interstitielle (CI), également connue sous le nom de syndrome de la vessie douloureuse, est un trouble chronique pénible de la vessie de cause inconnue, avec des symptômes de douleur, de pression ou d’inconfort liés à la vessie et généralement accompagnés d’un besoin fréquent et urgent d’uriner jour et nuit. La douleur ou l’inconfort est le symptôme le plus important et le plus débilitant de ce trouble. Elle peut être ressentie comme un inconfort ou une sensibilité ou une irritation ou une sensation de brûlure dans la vessie, sous la forme de spasmes dans ou autour de la vessie, ou de douleurs vaginales lancinantes ou brûlantes ou simplement une sensation de pression sur ou dans la vessie ou une sensation de plénitude même lorsqu’il n’y a qu’un peu d’urine dans la vessie. La douleur IC peut provenir non seulement de la vessie, mais aussi des muscles, des nerfs voisins et même de la douleur référée provenant d’autres parties du corps. Avec le temps, la plupart des patients apprennent la différence subtile des symptômes entre une éruption cutanée causée par une irritation directe de la vessie (p. ex., régime alimentaire) par rapport à un spasme musculaire (c.-à-d., sexe, conduite en voiture, etc.). L’irritation de la paroi vésicale a tendance à créer une douleur plus vive et intense. Les spasmes musculaires du plancher pelvien créent une sensation de brûlure plus profonde et plus lourde qui peut rendre la position assise plus inconfortable. La douleur nerveuse peut être de nature plus électrique, chaude ou brûlante. Chaque source potentielle de douleur a ses propres symptômes et traitements.

Malgré toutes les recherches et études menées, aucune possibilité de guérir cette maladie n’a encore été trouvée, ni aucun médicament efficace chez tous les patients. Néanmoins, il existe de nombreuses options différentes à essayer. Le traitement de la CI doit se concentrer sur la douleur et les symptômes urologiques tels que l’urgence et la fréquence. Cependant, la gestion de la douleur devrait jouer un rôle important. Si la douleur est très sévère et ne répond pas au traitement standard, une référence à la clinique de la douleur peut être recommandée.

En fait, pour le traitement de la douleur, de nombreuses classes de médicaments ont été administrées. Les benzodiazépines (BZD) sont considérées comme le traitement de choix pour la prise en charge aiguë de la douleur intense. Les BZD ont un début d’action rapide une fois introduits dans le système nerveux central et sont sûrs. Le diazépam, en particulier, est une benzodiazépine à action prolongée ayant des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques, myorelaxantes sédatives et amnésiques. Cependant, il a une courte durée d’action et doit être administré par voie intraveineuse ou rectale. En particulier, l’absorption après administration orale de comprimés est généralement plus lente qu’après administration parentérale ou rectale. Au lieu de cela, les formes posologiques conçues pour une administration rectale ne doivent pas provoquer d’irritation, doivent présenter une bonne rétention dans la région inférieure du gros intestin et doivent être suffisamment adaptées pour être acceptées par le patient.

Selon ces considérations, Balkis a étudié la libération de diazépam à partir de différentes bases de suppositoires classiques et de type creux et il a conclu que les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant la glycérol-gélatine et le glycérol-PEG1540 comme bases solubles dans l’eau.

Actuellement, certains médecins prescrivent des suppositoires ou des comprimés de diazépam vaginal (Valium) pour aider à soulager la douleur causée par le dysfonctionnement du plancher pelvien, la cystite interstitielle, la douleur vulvaire et la douleur sexuelle. Cela provoque moins de somnolence comme effet secondaire que le valium oral, mais néanmoins il peut encore produire une légère sédation. La posologie est généralement de 5 à 10 mg de valium composé (dans une base de paraffine), en commençant une fois par nuit et en titrant. Une voie alternative à l’administration rectale de diazépam peut être considérée comme la voie intravaginale, pour envisager un traitement d’appoint de la douleur vésicale dans la cystite interstitielle. Compte tenu de tous les faits mentionnés ci-dessus, des pessaires vaginaux chargés de diazépam ont été formulés et caractérisés afin de proposer une approche thérapeutique innovante pour les symptômes douloureux, caractéristiques de la cystite interstitielle.

En particulier, les pessaires vaginaux chargés de diazépam, décrits dans cette étude, ont été formulés avec un ajout de bêta-glucane comme excipient actif. Selon la littérature, le bêta-glucane prévient et traite la mucite par la cicatrisation des plaies et la réorganisation des tissus, et cet aspect est très intéressant car les patients atteints de cystite interstitielle présentent un tissu muqueux endommagé avec des ulcérations.

2. Matériaux et réactifs

La poudre de diazépam (DZP) a été fournie par FIS-SPA (Italie); des granulés de β-glucane (granulat de CM-glucane, SD = 0,85) et de gélatine (grosseur de maille 20, lot 4767) ont été achetés, respectivement, auprès de Mibelle Biochemistry et Lapi-Gélatine s.p.a. Le diazépam a été obtenu avec autorisation officielle. Tous les autres matériaux étaient de qualité analytique.

2.1. Préparation des pessaires vaginaux DZP

Les pessaires vaginaux chargés ont été préparés en hydratant de la gélatine dans de l’eau pendant la nuit. La gélatine a été chauffée dans un bain thermal à ultrasons, à 85°C, jusqu’à fusion complète. En même temps, le glycérol et la solution aqueuse de β-glucane ont été chauffés séparément (à 85 ° C) et finalement mélangés ensemble. un mélange β-glucane-glycérol a été ajouté à la gélatine fondue et agité vigoureusement afin d’obtenir une formulation homogène. Enfin, de la poudre de DZP a été ajoutée, et la formulation obtenue a été soniquée et coulée dans les moules. Des pessaires placebo ont également été préparés avec la même procédure sans dépendance au DZP. Le placebo et les pessaires chargés ont été préparés selon la Pharmacopée européenne (7ème édition). Tous les lots, placebo et chargés, ont été stockés à 4 ° C, et ils ont été préparés en triple exemplaire.

Dans le tableau 1, la composition des lots a été rapportée.

2.2. La teneur en médicament dans les pessaires vaginaux

La teneur en DZP a été déterminée à l’aide d’une technique spectrophotométrique par une méthode standard externe. L’analyse a été réalisée par spectrophotomètre UV-visible (Spectrophotomètre UV-Vis Agilent 8453). La courbe d’étalonnage a été obtenue en considérant des échantillons de placebo et cinq concentrations programmées différentes de DZP (6,40–87,06 µg/mL).

Le pessaire chargé (3,6 g) a été transféré dans le flacon et 4 mL d’éthanol absolu ont été ajoutés, et le flacon a été placé dans le bain à ultrasons à 37 ° C jusqu’à ramollissement complet. Les échantillons ont été agités à 600 tr/min pendant 15 minutes pour permettre la précipitation de la gélatine, puis 1 mL de la suspension, transférée dans un microtube, a été centrifugé à 14.000 tr/min, à 24°C pendant 10 minutes afin d’assurer la séparation de la gélatine au fond des microtubes.Un dosage colorimétrique

a été réalisé en ajoutant 0,5 mL de surnageant, 1 mL d’acide 3,5-dinitrobenzoïque et 0,5 mL d’hydroxyde de sodium 7 M. L’absorbance de l’échantillon a été mesurée à 530 nm.

2.3. Évaluation de la distribution du DZP dans les formulations chargées

Afin d’évaluer la distribution homogène du médicament dans les pessaires, différentes parties de chaque échantillon ont été collectées: base, corps et sommet. En particulier, 1,2 g de chaque partie a été ajouté à l’éthanol absolu. L’analyse spectrophotométrique a été déterminée par le protocole expérimental décrit ci-dessus.

2.4. Évaluation du pH des Formulations Vaginales

Tous les échantillons, chargés et placebo, ont été trempés dans 2 mL de solution tampon phosphate, pH 4,2 à 37°C. Après des temps programmés (15, 60 minutes et 4, 6, 24 heures), des mesures de pH ont été effectuées afin d’évaluer l’évolution possible du milieu d’incubation de pH.

2.5. Étude de libération in Vitro

Dans notre laboratoire, un appareil de test in vitro modifié a été réalisé de manière appropriée (Figure 1) afin de simuler des conditions intravaginales et de discriminer les performances de la formulation. À cette fin, des flacons ont été attribués à un rotor conçu de manière appropriée afin de garantir le mouvement du planétarium. En particulier, les flacons ont été fixés à un rotor conique avec un angle bien défini. L’expérience a été mise en place au bain-marie à °C.

Figure 1

Appareil de libération in vitro: instrument à mouvement de rotation afin de simuler une contrainte mécanique dans un environnement vaginal.

Les pessaires chargés (3,6 g) ont été versés dans un flacon en verre en présence de tampon phosphate pH 4,2 (2 mL) exposé à la vitesse à 37 tr/min. Aux heures prévues (2, 5, 7, 15, 25, et 35 minutes) la phase liquide a été soutirée et agitée pendant quelques minutes afin de garantir une dispersion complète du diazépam. Les analyses de libération de médicaments ont été effectuées par la méthode spectrophotométrique rapportée ci-dessus. En particulier, 1 mL d’éthanol absolu a été ajouté à 0,5 mL d’échantillon liquide. Après agitation et centrifugation, 0,5 mL du surnageant a été soutiré pour effectuer un dosage colorimétrique. Les aliquotes prélevées ont été analysées par spectrophotométrie à 530 nm (Spectrophotomètre UV-Vis Agilent 8453). Toutes les expériences ont été réalisées en trois exemplaires et des valeurs moyennes ont été présentées.

2.6. Étude de photostabilité

Le diazépam, selon la 7ème édition de la Pharmacopée européenne, est photosensible. Pour cette raison, les pessaires ont été soumis à la lumière solaire artificielle par Suntest XLS + II (Atlas).

Le test a été réalisé afin d’évaluer l’interaction possible entre l’emballage et la formulation. Les échantillons ont été maintenus en moule (emballage primaire) ou en verre (emballage de fabrication).

À la fin de l’étude, les échantillons de Suntest ont été comparés avec des étalons stockés à température ambiante.

L’appareil a été mis en place selon la procédure européenne standard et précisément selon les paramètres suivants: temps: 4 heures correspondant à 192 heures de lumière solaire, contrôle de l’irradiation: 300-800 nm, irradiation W / m2: 750, température ambiante: 35 ° C, température standard noire (BST): 45 ° C.

3. Résultats et discussion

Le diazépam est une benzodiazépine longtemps active possédant plusieurs propriétés, telles qu’un anticonvulsivant, un anxiolytique, un myorelaxant sédatif et un amnésique, mais il est également administré dans le traitement de l’insomnie, des convulsions fébriles, de l’état de mal épileptique et des symptômes de sevrage alcoolique. Il peut être administré par différentes voies: par voie orale, injections intraveineuses, solutions rectales, gels rectaux et suppositoires. Cependant, voie orale et intraveineuse, bien qu’elles constituent un moyen d’administration simple et rapide, la première présente une absorption erratique et plus lente, la seconde est plutôt liée à la présence de personnel médical. Sur la base de ces hypothèses et de la conscience qu’une formulation topique, telle que les suppositoires et les pessaires vaginaux, pourrait avoir une absorption rapide et une entrée rapide dans le système nerveux central, une équipe d’experts d’urologues a proposé des pessaires vaginaux chargés de diazépam, comme forme d’administration pratique, efficace et dépourvue d’effets secondaires dans le traitement de la cystite interstitielle. Cependant, une dose plus faible de médicament a été envisagée car le comité bioéthique local a souligné l’exigence, dans une phase clinique I, de commencer par une faible dose afin de permettre une titration du médicament hématique, d’évaluer et de surveiller ses effets cliniques et secondaires.

Selon la Pharmacopée, deux formulations différentes de pessaires avec et sans bêta-glucane ont été envisagées et mises en place. Le bêta-glucane est un polysaccharide au profil thérapeutique significatif. Des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et cicatrisantes ont été attribuées à ce polysaccharide, ce qui représente une rationalité scientifique quant à son utilisation dans la formulation de pessaires vaginaux.

La cystite interstitielle est en fait caractérisée par des altérations de la paroi de la vessie avec des rougeurs et des ulcérations que le bêta-glucane pourrait guérir. Cependant, le bêta-glucane contribue également à donner plus de consistance à la formulation.

De nombreux paramètres expérimentaux permettent d’obtenir des formulations vaginales standardisées et reproductibles: température d’hydratation et temps de gélatine, temps de sonication, température de fabrication, ajout de diazépam et stockage du pessaire. La mise en place des formulations préparées a été réalisée selon les conditions de procédé rapportées dans le tableau 2.

Phase d’installation Évaluation des paramètres
Une température d’environ 75 °C garantit une fusion complète de tous les excipients et l’absence d’agrégats
Fabrication La sonication évite la formation de bulles d’air (Figure 2(a)) contribuant à obtenir une dispersion homogène de la poudre de diazépam dans une matrice fondue
Le remplissage du moule a été effectué par balance analytique afin d’uniformiser teneur en masse à environ 3,6 grammes
Stockage Les pessaires ne doivent pas être exposés à la lumière solaire et doivent être conservés à 4 ° C afin de préserver l’activité du diazépam
Tableau 2
Paramètres du procédé de formulation en phase de fabrication et de stockage.

Les systèmes vaginaux, ici proposés, bien que simples à reproduire, ont été caractérisés à partir d’une matrice de plus en plus complexe: une petite quantité de diazépam est mise en suspension dans un mélange de gélatine, d’eau, de glycérine ou / et de bêta-glucane. Par conséquent, le formulateur doit traiter deux aspects critiques: le médicament n’est pas distribué de manière homogène dans la matrice, en raison de sa solubilité modérée dans la matrice de base. Le deuxième aspect est qu’il est difficile de déterminer la quantité exacte d’actif présent dans la formulation.

Sur la figure 2, des pessaires, obtenus avec et sans addition de bêta-glucane, ont été rapportés. Les images montrent comment différentes formulations peuvent sembler apparemment similaires en raison de la présence de gélatine qui donne une couleur transparente et jaune caractéristique aux lots. Cependant, il est possible d’observer, dans le deuxième lot, plusieurs bulles d’air.

Enfin, il est important de souligner que pour tous les lots une perte d’eau, corrélée au stockage en température, a été enregistrée. Un échange de vapeur d’eau entre la matrice et l’environnement a été émis l’hypothèse.

3.1. Contenu du médicament dans les pessaires vaginaux

Afin d’évaluer le diazépam chargé dans les pessaires, une méthode spectrophotométrique a été mise en place. La méthode proposée pour la détermination active dans les comprimés et ampoules a été adaptée de manière appropriée aux formulations vaginales. Selon cette méthode colorimétrique, le diazépam donne un produit de couleur rouge intense lorsqu’il réagit avec l’acide 3,5-dinitrobenzoïque en milieu alcalin. Le complexe rouge est appelé complexe de Meisenheimer et la réaction est appelée réaction de Janovsky.

Trois courbes d’étalonnage différentes ont été ajustées. Dans les figures 3(a) et 3(b) solutions standard de diazépam et solution standard, plusieurs lots de placebo (lots A ou lots B) ont été comparés. En comparant les courbes, il est possible d’observer que la matrice, composée de gélatine, de bêta-glucane et de glycérine, est capable d’interférer avec la détermination du diazépam. En effet, sur les deux figures, les profils de courbe ne sont pas parallèles mais ils ont tendance à se croiser. De plus, les courbes, avec des ajouts standard aux pessaires, montrent des coefficients de corrélation supérieurs, respectivement, à 0,9954 et 0,9937.

Des courbes d’étalonnage sont appliquées pour déterminer la charge en diazépam: Le tableau 3 indique le pourcentage de médicaments dans les lots de gélatine et de bêta-glucanes, montrant respectivement une surestimation et une sous-estimation du médicament. Dans le premier cas, la perte d’eau et d’excipient, en référence à la phase de fabrication et de stockage, explique un pourcentage plus élevé de diazépam. D’autre part, le plus bas dans les échantillons de bêta-glucanes pourrait s’expliquer par l’hypothèse que la structure du polysaccharide lie le médicament.

Pourcentage de diazépam chargé Uniformité du contenu (%)
Haut Central Bas
Lot de gélatine 32% 31% 37%
Lot de bêta-glucanes 33% 33% 34%
Tableau 3
Efficacité chargée (%) et évaluation de la distribution du diazépam dans des lots de gélatine et de bêta-glucane.

Le diazépam est un médicament insoluble dans l’eau et son incorporation dans la formulation vaginale dépend du processus de préparation. Afin d’atteindre une charge optimale en diazépam, plusieurs facteurs, tels que les excipients et les paramètres du procédé, ont été pris en compte. En particulier, il a été observé que 2% de bêta-glucane augmente la viscosité de la masse fondue, et par conséquent il garantit une distribution homogène de la poudre de diazépam. Comme il est indiqué dans le tableau 3, en fait, les pessaires en gélatine montrent un pourcentage de diazépam plus élevé sur leur fond en raison de la tendance à la précipitation des médicaments. Cet effet pourrait être lié à une faible viscosité de ce type de formulation.

Après l’ajout du médicament, la sonication est l’un des principaux paramètres du processus qui contribue à éviter la formation d’agrégats de médicaments et à assurer une bonne distribution du médicament.

3.2. Évaluation du pH des formulations vaginales

Selon de nombreux chercheurs et cliniciens, la modulation neuronale et la transmission de la douleur dans la CI sont accentuées par une stimulation directe dans des environnements à pH faible. En effet, au cours des 20 dernières années ou plus, des agents alcalinisants dans la gestion des symptômes de type cystite ont été utilisés avec de bons résultats. Cependant, récemment, plusieurs études ont réévalué la relation entre le pH urinaire et les symptômes de la cystite, concluant qu’il n’y avait aucune relation entre eux pour un pH compris entre 5,0 et 8,0. Ainsi, à la lumière des discussions scientifiques précédentes, il est extrêmement important, en phase préclinique, de déterminer les changements de pH de la formulation topique lors de leur désagrégation.

Dans la figure 4, les valeurs de pH du milieu d’incubation des pessaires sont rapportées. D’après les chiffres, il est évident que le pH de toutes les formulations maintient, juste après 15 minutes, des valeurs à ~ 5. Ces valeurs faiblement acides sont attribuées à la gélatine, obtenue par hydrolyse alcaline. En effet, les mêmes figures montrent un profil constant jusqu’à 24 heures.

Figure 4

Évaluation du pH des lots de pessaires à des moments programmés, incubés dans du tampon phosphate 4.2.

3.3. Étude de libération in vitro du diazépam à partir de Pessaires

L’étude de libération in vitro a été réalisée en utilisant le tampon phosphate pH 4.2 comme milieu préliminaire de dissolution afin de simuler le pH physiologique de l’environnement vaginal.

Les profils de libération du diazépam à partir des pessaires vaginaux sont illustrés à la figure 5. Comme il est possible de l’observer sur les figures, les lots de bêta-glucane et de gélatine libèrent complètement le médicament à 15 et 25 minutes, respectivement. En particulier, les pessaires en gélatine libèrent environ 40% de diazépam juste après 2 minutes contre environ 8% des échantillons de bêta-glucane. La figure 5 montre également que, probablement en raison du mécanisme d’inclusion du médicament dans le réseau de polysaccharides, le bêta-glucane permet une libération progressive du médicament de la matrice selon la discussion précédente. De plus, après l’atteinte du plateau, les lots de gélatine conservent un profil élevé (~ 100%), tandis que ceux de bêta-glucane affichent des valeurs en baisse (80%), probablement en raison d’une interaction médicament-polysaccharide supposée.

Figure 5

Profils de libération cumulatifs de diazépam dans le phosphate tampon pH 4.2.

Les profils de libération de médicaments sont convenus avec les tests de désagrégation antérieurs (données non déclarées). En fait, les pessaires bêta-glucanes se désagrègent complètement à 30 minutes, soit 10 minutes de plus que ceux en gélatine.

3.4. Une étude de photostabilité

Une photosensibilité associée aux benzodiazépines a récemment été rapportée. La Directive tripartite harmonisée 10 de l’ICH et le récent projet de directive de la FDA indiquent que les tests légers devraient faire partie intégrante des tests de résistance. Par conséquent, il est intéressant de tester la stabilité des conditions de stress photochimique du diazépam. Gallardo et coll. observé que, après exposition à la lumière, des produits de dégradation se sont formés. Sur la base de ces considérations, toutes les formulations vaginales ont été soumises à une irradiation UV-visible afin de vérifier l’effet de dépistage de la moisissure sur le pessaire et, par conséquent, sur le médicament.

Comme il est possible d’observer dans le tableau 4, indépendamment du type de lot, tous les échantillons soumis à des conditions accélérées et stockés dans des moisissures, ils montrent une diminution de la quantité de médicament due au pouvoir de dégradation des irradiations sur le diazépam, mais aussi, due à une éventuelle interaction diazépam-conditionnement. En pharmacopée, il est rapporté que le chlorure de polyvinyle, lorsqu’il est un constituant de l’emballage pour perfusion, pourrait interagir avec le diazépam et, par conséquent, l’adsorber.

Condition standard Conditions accélérées
Échantillon de gélatine Formulation
en moule polymère
Formulation en verre (échantillon standard)
Échantillon de bêta-glucane Formulation dans un moule polymère
Formulation en verre (standard échantillon)
Tableau 4
Photodégradation du diazépam après exposition aux rayons UV: pourcentage de quantité de médicament par lots stockés dans des moules et par lots stockés dans un récipient de fabrication (verre borosilicaté).

Enfin, il est intéressant de souligner que les échantillons de bêta-glucane ont conservé leur structure et leur forme à la fin du test, au lieu de cela, les pessaires en gélatine semblent complètement fusionnés, probablement en raison du manque d’agent de texture, sous forme de bêta-glucane. Cela confirme que le polysaccharide garantit une consistance et une libération lente du médicament à partir de la formulation, juste observée ci-dessus.

4. Conclusions

Dans cette étude, un médicament intéressant insoluble dans l’eau pour guérir la douleur vésicale dans le traitement de la cystite interstitielle a été chargé dans une formulation topique, simple à administrer et sans effets secondaires sur le système central.

En alternative à la formule classique rapportée à la Pharmacopée officielle, ce travail suggère des pessaires vaginaux avec ajout de polysaccharide aux propriétés thérapeutiques et technologiques notables. Le choix de l’addition de polysaccharides semble contribuer avec succès à la manipulation de pessaires présentant de bonnes caractéristiques organoleptiques, lorsque le médicament est distribué de manière homogène dans une matrice.

De plus, les appareils de test de libération de médicaments, conçus dans nos laboratoires, permettent de simuler des contraintes mécaniques dans un environnement vaginal. En particulier, cet appareil présente différents avantages par rapport au test officiel. Tout d’abord, le volume de milieu de dissolution requis et la géométrie du système assurent des conditions in vivo. De plus, dans ces conditions, même une quantité de médicament extrêmement faible peut être facilement quantifiée.

Malgré cette dissolution le volume moyen est faible mais cohérent avec la littérature, les pessaires ont dissous et libéré complètement le médicament en 30 minutes, garantissant probablement une altération rapide de l’efficacité pharmacologique des échantillons en termes de propriétés organoleptiques et d’efficacité pharmacologique.

Les résultats prometteurs obtenus dans cette étude représentent l’opportunité de développer une étude clinique, lorsqu’il est possible d’évaluer son efficacité thérapeutique sur les patients atteints de cystite interstitielle.

Conflit d’intérêts

Ce travail, présenté ici, n’a aucun conflit d’intérêts.

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