Bibliothèque de modèles de disposition des médicaments médiés par la cible (TMDD) – Mlxtran

Cette page présente la bibliothèque de modèles TMDD proposée par Lixoft. Il comprend une introduction aux concepts TMDD, la description du contenu de la bibliothèque, une explication détaillée de la hiérarchie des approximations du modèle TMDD et des directives pour choisir un modèle approprié.
Vous pouvez télécharger la bibliothèque ici. Tous les modèles sont des fichiers texte. Pour l’utiliser, extrayez le tout dans un dossier TMDD par exemple.

  • Introduction aux concepts TMDD
  • La bibliothèque de modèles TMDD
  • Vue d’ensemble de la hiérarchie des modèles et approximations TMDD
  • Description détaillée des approximations TMDD
    • Modèle complet
    • Modèles à liaison rapide (QE) et à quasi-état stationnaire (QSS)
    • Modèle Rtot constant
    • Modèle de liaison irréversible
    • modèle Wagner
    • Modèle Rtot constant + liaison irréversible
    • Modèle Michaelis-Menten (MM)
  • Lignes directrices pour choisir un modèle approprié
  • Paramètres typiques pour TMDD
  • Exemples de molécules
  • Extensions à des modèles TMDD plus complexes

Introduction aux concepts TMDD

Le concept de TMDD a été proposé comme explication du comportement non linéaire (violation du principe de superposition et du volume de distribution dose-dépendant) affiché par certains médicaments tels que le bosentan. Le concept a été formulé pour la première fois par Gerhard Levy dans

Levy, G. (1994). Disposition pharmacologique du médicament médié par la cible. Pharmacologie clinique Thérapeutique, 56 (3), 248-252.

Levy décrit le TMDD de la manière suivante: « une fraction considérablement plus importante de la dose de ces composés de haute affinité est liée aux sites cibles, suffisamment pour que cette interaction se reflète dans les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament. »
L’élimination du médicament médiée par la cible se produit lorsque la liaison du médicament à la cible influence la distribution et l’élimination du médicament. C’est en particulier souvent le cas pour les produits biologiques (voir la section Exemples de molécules), tels que les anticorps monoclonaux par exemple (pour une revue, voir par exemple Dostalek et al. (2013)), parce qu’ils sont conçus pour être très spécifiques et fortement liés à leur cible. Dans ce cas, le médicament est éliminé à la fois par des mécanismes de clairance linéaires habituels, qui dominent à des concentrations élevées lorsque la cible est saturée, et par une clairance non linéaire médiée par la cible (via la liaison et l’internalisation du complexe médicament-cible), qui est principalement visible à de faibles concentrations.

L’interaction de ces mécanismes aboutit à des courbes complexes concentration-temps. Pour décrire les données observées, Mager et Jusko ((2001) JPP 28(6)) ont introduit un ensemble d’équations qui comprend:

  • l’élimination linéaire du ligand (taux d’élimination kel)
  • le renouvellement du récepteur (taux de synthèse ksyn, taux de dégradation kdeg, concentration initiale du récepteur R0 = ksyn/kdeg)
  • la liaison du ligand au récepteur pour former le complexe (taux de liaison kon, taux de dissociation koff, constante de dissociation KD = koff/kon)
  • l’internalisation du complexe (taux kint)
  • (facultatif) la distribution du ligand à un compartiment périphérique (taux k12 et k21)

Une caractéristique clé des systèmes TMDD est que le comportement pharmacocinétique dépend de la dose. Concentrons-nous sur le cours concentration-temps de ligand libre avec plusieurs doses de différentes magnitudes. Dans la figure ci-dessous, nous examinons la concentration (à l’échelle log) par rapport au temps. De plus, nous utilisons une administration en bolus et un seul compartiment pour le ligand (le cas des deux compartiments sera étudié ultérieurement).

Comme on peut le voir sur la courbe verte, lorsque la concentration initiale de ligand est supérieure à la concentration initiale du récepteur (ici R0 = 100), la courbe concentration-temps du ligand présente une forme complexe (voir aussi Peletier et al. (2012)) avec:

  • Phase 1: diminution initiale abrupte, correspondant à la liaison rapide du ligand au récepteur.
  • Phase 2: phase d’élimination linéaire, où le récepteur est saturé de ligands (il n’y a presque plus de liaison du ligand au récepteur), et le ligand est éliminé par les processus d’élimination habituels (filtration rénale, etc.).
  • Phase 3 : phase de transition, où le ligand se lie au récepteur qui n’est plus saturé.
  • Phase 4: phase d’élimination terminale, où l’élimination du ligand libre se produit principalement en raison de l’internalisation (ou de la dégradation) de la cible / récepteur, ce qui déséquilibre l’équilibre de liaison conduisant à une nouvelle liaison du ligand.

Notez que nous nous concentrons sur la concentration du ligand libre, de sorte que la liaison du ligand au récepteur constitue un mécanisme d' »élimination » en ce qu’elle réduit la concentration du ligand libre.

Au contraire, comme on peut le voir sur la courbe rouge, si la concentration initiale en ligand est du même ordre de grandeur ou inférieure à la concentration en récepteur (ici R0 = 100), la courbe temporelle de concentration en ligand libre affiche deux phases:

  • Phase 1: décroissance initiale abrupte, correspondent à la liaison rapide du ligand au récepteur
  • Phase 4 : phase d’élimination terminale, où l’élimination du ligand libre se produit principalement par internalisation (ou dégradation) du récepteur cible, ce qui déséquilibre l’équilibre de liaison conduisant à une nouvelle liaison du ligand

Notez que dans ce cas, le récepteur n’est jamais saturé en ligand et l’élimination médiée par la cible domine généralement l’élimination linéaire. Ainsi, la courbe passe directement de la phase 1 à la phase 4.

Ci-dessous, nous montrons les courbes de concentration-temps typiques pour les autres entités en échelle linéaire et en échelle log. Le ligand total Ltot est la somme du ligand libre L et du ligand lié P (complexe). Le récepteur total Rtot est la somme du récepteur libre R et du récepteur lié P (complexe).

Le modèle TMDD original et ses approximations sont utiles pour capturer des données de concentration qui affichent ce type de formes, ou une partie d’entre elles. Ci-dessous, nous décrivons d’abord le contenu de la bibliothèque, puis nous décrivons les différents modèles et donnons enfin des directives pour choisir un modèle approprié.

La bibliothèque TMDD

La bibliothèque contient un grand nombre de modèles TMDD correspondant à différentes approximations, différentes routes d’administration, différents paramétrages et différentes sorties. Au total, 608 fichiers modèles sont disponibles. La convention de commande et de dénomination permet de parcourir facilement la liste. Les noms de fichiers suivent le modèle ci-dessous:

Administration

Cinq types d’administrations différents sont possibles:

  • bolus: bolus iv
  • perfusion: perfusion avec débit ou durée de perfusion donnés dans l’ensemble de données (débit colonne ou TINF)
  • oral0: absorption d’ordre zéro, avec le paramètre Tk0 pour la durée
  • oral1: absorption de premier ordre, avec le paramètre ka
  • oral1 + bolus: absorption ou bolus de premier ordre en fonction de la dose. Les doses en bolus doivent être marquées avec ADM = 1 dans l’ensemble de données et les doses de premier ordre (par voie orale ou sous-cutanée par exemple) avec ADM=2.

Notez que les administrations répétées sont également autorisées. Si des combinaisons autres que le bolus oral1+ sont nécessaires, le fichier modèle peut être dupliqué et modifié pour inclure un deuxième type d’administration. Dans le modèle, les types d’administration sont distingués à l’aide du mot clé type ou adm. Dans l’ensemble de données, une colonne ADM doit être présente.

Nombre de compartiments

Tous les modèles sont disponibles avec 1 compartiment ou avec 2 compartiments (central et périphérique). L’impact sur le comportement du modèle sera détaillé dans la section suivante.

Modèles (approximations)

Outre le système d’équations TMDD complet original, plusieurs approximations ont été dérivées, correspondant à différents cas limites. La hiérarchie de ces approximations et leur impact sur le comportement du modèle seront détaillés dans la section suivante.

Paramètres

La liste des paramètres est mentionnée dans chaque nom de fichier. La convention de dénomination suit Gibiansky et al. (2008), JPP 35(5). Nous utilisons les paramètres (ksyn, R0) au lieu de (ksyn, kdeg), et (kon, KD) au lieu de (kon, koff) car ils permettent une initialisation plus facile des paramètres. Pour le compartiment d’élimination et le compartiment périphérique, deux paramétrages sont possibles, soit en utilisant des dégagements, soit en utilisant des cadences. De plus, un paramètre Tlag est disponible pour introduire un délai d’administration.

Sorties

Les sorties du modèle seront appariées aux données observées. Si seul le ligand libre L, ou le ligand total Ltot ont été mesurés, les fichiers se terminant par ‘outputL’ et ‘outputLtot’ peuvent être utilisés respectivement. Si une ou plusieurs autres entités ont été mesurées, les fichiers de modèle doivent être adaptés pour produire une ou plusieurs variables dans la section MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

Si plusieurs sorties sont présentes, les sorties seront appariées par ordre avec les YTYPEs définis dans l’ensemble de données (première sortie de modèle appariée aux observations avec YTYPE= 1, deuxième sortie de modèle appariée aux observations avec YTYPE=2, etc.). Pour tous les modèles à l’exception du modèle TMDD Michaelis-Menten, les sorties disponibles sont les suivantes:

  • L: ligand libre
  • R: cible / récepteur libre
  • P: complexe libre
  • Ltot: ligand total (libre + lié)
  • Rtot: cible / récepteur total (libre + lié)
  • À: occupation du récepteur (TO = R / Rtot)
  • RR: rapport du récepteur libre à la valeur de base (RR = R/R0)

Pour le modèle TMDD de Michaelis-Menten, seul le ligand libre L est disponible en sortie.

Adaptation des modèles pour plusieurs types d’administration

À l’exception du bolus oral1+, les modèles de la bibliothèque sont écrits pour un seul type d’administration par jeu de données. Cependant, ils peuvent facilement être modifiés pour gérer plusieurs types d’administrations.
Dans l’ensemble de données, les doses doivent être associées à un identifiant d’administration dans la colonne SMA. Dans l’exemple ci-dessous, la première dose est attribuée à ADM=1 et la seconde à ADM=2. Souvent, la colonne CMT des ensembles de données Nonmem peut simplement être étiquetée en tant que colonne ADM dans Monolix.

En utilisant les fichiers de modèle de bibliothèque comme modèle, l’utilisateur peut ensuite créer un nouveau fichier de modèle en adaptant les instructions depot dans le bloc PK: à ses besoins. Dans le cas des administrations iv et sous-cutanées, on écrirait:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

Pour chaque dose, la macro depot appliquera un bolus ou un débit d’entrée de premier ordre à la cible L, en fonction de l’identifiant ADM de l’ensemble de données.

N’oubliez pas d’inclure les paramètres supplémentaires dans l’instruction MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH.

Télécharger

Vous pouvez télécharger la bibliothèque ici. Tous les modèles sont des fichiers texte. Pour l’utiliser, extrayez le tout dans un dossier TMDD par exemple.

Aperçu de la hiérarchie des modèles

La figure ci-dessous donne un aperçu des différents modèles, de leur paramètre et de la courbe concentration-temps typique résultante pour le ligand libre. Les hypothèses conduisant d’une approximation à une autre sont également représentées.
Les graphiques représentent des courbes de concentration-temps typiques à l’échelle log pour le ligand libre L. Les graphiques proviennent d’un projet Mlxplore défini ci-dessous. Les flèches représentent les degrés de flexibilité: les flèches courbes indiquent que l’angle peut être modifié, tandis que les flèches droites indiquent que la courbe peut être décalée.

Vous pouvez utiliser ce schéma mais vous devez citer Lixoft lors de son utilisation (schéma pdf de haute qualité ici). Quelques commentaires pour mieux comprendre le schéma:

  • Les modèles QE et QSS sont présentés ensemble car leur système d’équations est le même. Cependant, le modèle QSS est dérivé du modèle complet en utilisant une hypothèse quasi stable. Dans ce cas, le nom du nouveau paramètre est  K_{SS} =\frac{k_{\textrm{int}} +k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}} .
  • Les paramètres du deuxième compartiment (k12 et k21) influencent la diminution non linéaire de la concentration en phase 2, mais aussi les pentes des phases 3 et 4 (qui n’est pas représentée pour plus de clarté). Dans les modèles qui manquent de flexibilité en phase 4 (IB, Wagner, MM et const Rtot + IB), une certaine flexibilité est présente en raison de k12 et k21 mais elle est étroitement liée à la forme de la non-linéarité en phase 2.
  • Dans les première et deuxième rangées de modèles, kint influence la pente de la phase 4. À l’opposé, dans les troisième et quatrième rangées, kint influence l’heure de début de la phase 3, qui était précédemment influencée par ksyn. Notez que parce que  k_{\textrm{int}} = k_{\textrm{deg}} et  R_0 = \frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm {deg}}} , ksyn et kint sont liés via  k_{\textrm{syn}} = R_0\:k_{\ textrm {int}} .
  • Les nombres encerclés représentent le nombre de paramètres pour un modèle à deux compartiments. Dans le cas d’un modèle à un compartiment, le nombre de paramètres serait réduit de deux. Avec un seul compartiment, la phase 2 serait linéaire. De plus, la phase 4 serait complètement manquante pour l’IB, le MM et le const. Modèles Rtot + IB. Ces courbes sont visibles dans la section description détaillée.
  • Dans le modèle IB, le paramètre de kint n’a aucune influence sur la concentration de ligand libre L, mais il a sur la concentration totale de ligand Ltot. Si seule la concentration en ligand libre L est mesurée, l’IB et le const. Les modèles Rtot + IB sont équivalents.

Un projet Mlxplore permettant d’explorer simultanément le comportement des sept modèles, pour toutes les entités, est disponible ici. Décommentez les lignes des sections < SORTIE > et < RÉSULTATS > pour passer de L à d’autres entités. Décommentez les lignes de la section < CONCEPTION > pour comparer l’impact de plusieurs doses. Définissez k12=0 pour explorer le comportement d’un modèle à un compartiment. Notez qu’une saturation à 1e-6 a été ajoutée pour certains modèles afin d’éviter des valeurs infiniment petites dans le boîtier à un compartiment. Dans l’onglet « graphique », dans la section « Axes », vous pouvez choisir entre une échelle linéaire ou une échelle log. Pour modifier le type d’administration, vous pouvez adapter la macro depot, ajouter le ou les paramètres supplémentaires à la liste d’entrée et donner une valeur de paramètre de référence dans la section < PARAMÈTRE >.

Description détaillée des modèles

Pour des raisons de clarté, chaque modèle a sa propre page dédiée. Tous les liens sont ci-dessous.

  • Modèle complet
  • Modèles de liaison rapide (QE) et de quasi-équilibre (QSS)
  • Modèle Rtot constant
  • Modèle de liaison irréversible
  • modèle Wagner
  • Rtot constant + modèle de liaison irréversible
  • Michaelis – Menten (MM) modèle

Lignes directrices pour choisir un modèle approprié

Les lignes directrices sont données sur une page Web distincte.

Paramètres typiques de TMDD

Suite à l’exposé de Leonid Gibiansky, le tableau ci-dessous résume les paramètres typiques de TMDD, leur distribution, leur plage de valeurs habituelle, leurs unités, ainsi que les covariables possibles:

Notez que les paramètres liés à la liaison (tels que Km, KD, kon, koff) dépendent des propriétés chimiques de la molécule et sont moins susceptibles de varier d’un individu à l’autre, par rapport aux volumes ou paramètres qui dépendent des niveaux enzymatiques tels que kel par exemple.

Une revue approfondie de la littérature sur les valeurs des paramètres des anticorps monoclonaux est également présentée dans Le Dirks (2010).

Exemples de molécules

Le tableau ci-dessous présente quelques exemples de molécules affichant TMDD. Les produits biologiques sont des candidats typiques pour le TMDD, mais les petites molécules peuvent également afficher une cinétique du TMDD. Les modèles utilisés pour décrire la cinétique de ces molécules vont des modèles TMDD MM simples avec un compartiment au modèle TMDD complet avec 2 compartiments.

Extensions à des modèles TMDD plus complexes

Dans cette section, nous proposons des liens vers des ressources pour étendre la bibliothèque de modèles proposée à des modèles TMDD plus complexes. L’utilisateur qui souhaite intégrer ces extensions peut utiliser les fichiers de modèle de bibliothèque comme point de départ.

Modélisation PK/PD

L’approche mécaniste utilisée dans les modèles TMDD permet d’étendre facilement le modèle PK à un modèle PK/ PD et de supposer que l’effet pharmacologique est proportionnel à la concentration du complexe médicament-récepteur ou à l’occupation cible. Des modèles PK/PD pour des molécules présentant une cinétique TMDD sont par example présentés dans Bauer et al. (1999), JPB 27(4), ou dans Mager et al. (2003), JPET 307(3).

Prédiction de la pharmacocinétique humaine à partir de données animales

La prédiction de la pharmacocinétique humaine des médicaments est une étape clé pour l’estimation précise des doses pour les premiers essais cliniques chez l’homme. Deux approches sont souvent utilisées : la mise à l’échelle allométrique et les modèles PK basés sur la physiologie.

Mise à l’échelle allométrique inter-espèces

Pour prédire les valeurs des paramètres pharmacocinétiques humains à partir de données animales, la mise à l’échelle inter-espèces est souvent utilisée pour les petites molécules. Dans l’approche la plus courante, les paramètres PK sont liés au poids corporel en utilisant une loi de puissance. Cette approche est également souvent utilisée pour les produits biologiques, bien qu’il faille garder à l’esprit les différences possibles entre les espèces de la cible (Glassmann et al. (2016), JPP 43(4)). Les succès et les limites sont par exemple présentés dans Kagan et al. (2010, Pharm Res 27), et Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

Modèles TMDD basés sur la physiologie

Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) étendent les modèles pharmacocinétiques typiques à plus de compartiments qui représentent les différents organes ou tissus du corps, avec des interconnexions correspondant aux flux sanguins. L’incorporation de l’anatomie et de la physiologie du corps de manière plus détaillée permet de prédire la PK humaine en adaptant les volumes et les flux du corps animal à ceux du corps humain. Un modèle PBPK assez générique pour les molécules présentant une cinétique TMDD est présenté dans Glassman et al. (2016), JPP 43(3), et appliqué à quatre anticorps monoclonaux. Pour trois d’entre eux, le modèle pourrait bien prédire le PK humain.

Modèles PK TMDD plus complexes

Le modèle TMDD complet présenté ici contient un certain nombre d’hypothèses implicites telles qu’aucune liaison dans les tissus périphériques, une seule cible, un seul ligand et aucune présence de quantités de médicaments endogènes. Des modèles ont été proposés pour atténuer ces hypothèses. Ils sont examinés dans Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) et nous proposons ici une courte liste d’extensions possibles:

  • liaison dans le compartiment tissulaire: Lowe et coll. (2010), BCPT 106 (3).
  • cibles multiples : Gibiansky et al. (2010), JPP 37(4).
  • recyclage des récepteurs : Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • réponse immunitaire : Perez-Ruixo et al. (2013), journal de l’AAPS 15(1).
  • interactions médicamenteuses : Yan et al. (2012), JPP 39(5) et Koch et al. (2017), JPP 44(1).
  • médicament endogène présent : Koch et al. (2017), JPP.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée.