Capsules de Valsartan 160 mg

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II, simples, code ATC: C09CA03.

Le Valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II) actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit sélectivement sur le sous-type de récepteur AT1, responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II suite au blocage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 débloqué, ce qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une affinité beaucoup (environ 20 000 fois) plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pas connu pour se lier ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan n’inhibe pas l’ACE (également appelée kininase II), qui convertit l’Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, il est peu probable que les antagonistes de l’angiotensine II soient associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de la toux sèche était significativement moindre (P < 0,05) chez les patients traités par le valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Dans un essai clinique chez des patients ayant des antécédents de toux sèche pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA, 19,5% des sujets traités par le valsartan et 19,0% de ceux traités par un diurétique thiazidique ont présenté une toux par rapport à 68,5% de ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (P < 0,05).

Hypertension

L’administration de valsartan à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle sans affecter la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose orale unique, le début de l’activité antihypertensive se produit dans les 2 heures et la réduction maximale de la pression artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. Lors de doses répétées, l’effet antihypertenseur est sensiblement présent dans les 2 semaines et les effets maximaux sont atteints dans les 4 semaines et persistent pendant le traitement à long terme. Combiné à l’hydrochlorothiazide, une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle est obtenue.

L’arrêt brutal du valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebondissante ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, il a été démontré que le valsartan réduisait l’excrétion urinaire de l’albumine. L’étude MARVAL (Réduction de la Micro-albuminurie avec le Valsartan) a évalué la réduction de l’excrétion urinaire d’albumine (EAU) avec le valsartan (80-160 mg / do) par rapport à l’amlodipine (5-10 mg / do), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen: 58 ans; 265 hommes) atteints de microalbuminurie (valsartan: 58 µ g / min; amlodipine: 55.4 µ g / min), une pression artérielle normale ou élevée et avec une fonction rénale préservée (créatinine sanguine < 120 µ mol / l). À 24 semaines, les Emirats arabes Unis ont été réduits (p < 0,001) de 42% (-24,2 µ g / min; IC à 95%: -40,4 à -19,1) avec le valsartan et d’environ 3% (-1,7 µ g / min; IC à 95%: -5,6 à 14,9) avec l’amlodipine malgré des taux similaires de réduction de la pression artérielle dans les deux groupes.

L’étude sur la réduction de la protéinurie par le valsartan (DROP) a examiné plus en détail l’efficacité du valsartan dans la réduction des EMAE chez 391 patients hypertendus (TA = 150/88 mmHg) atteints de diabète de type 2, d’albuminurie (moyenne = 102 µ g / min; 20-700 µ g / min) et fonction rénale préservée (créatinine sérique moyenne = 80 µ mol/l). Les patients ont été randomisés à l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 et 640 mg / do) et traités pendant 30 semaines. Le but de l’étude était de déterminer la dose optimale de valsartan pour réduire les Emirats arabes unis chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. À 30 semaines, la variation en pourcentage dans les Émirats arabes Unis a été significativement réduite de 36% par rapport à l’inclusion avec le valsartan 160 mg (IC à 95%: 22 à 47%) et de 44% avec le valsartan 320 mg (IC à 95%: 31 à 54%). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan produisaient des réductions cliniquement pertinentes aux Émirats arabes Unis chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Infarctus du myocarde récent

L’essai VALsartan Dans l’infarctus aigu du myocarde (VALIANT) était une étude multinationale randomisée, contrôlée et en double aveugle chez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde et des signes, symptômes ou signes radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et / ou de dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d’éjection ≤ 40% par ventriculographie par radionucléides ou ≤ 35% par échocardiographie ou contraste ventriculaire angiographie). Les patients ont été randomisés dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes de l’infarctus du myocarde au valsartan, au captopril ou à l’association des deux. La durée moyenne du traitement était de deux ans. Le critère d’évaluation principal était le temps de mortalité toutes causes confondues.

Le valsartan s’est avéré aussi efficace que le captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues après un infarctus du myocarde. La mortalité toutes causes confondues était similaire dans les groupes valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) et valsartan + captopril (19,3 %). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté d’avantage supplémentaire par rapport au captopril seul. Il n’y avait aucune différence entre le valsartan et le captopril dans la mortalité toutes causes confondues en fonction de l’âge, du sexe, de la race, des traitements de base ou de la maladie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace pour prolonger et réduire la mortalité cardiovasculaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde récurrent, l’arrêt cardiaque réanimé et l’accident vasculaire cérébral non mortel (critère d’évaluation composite secondaire.)

Le profil d’innocuité du valsartan était cohérent avec l’évolution clinique des patients traités dans le contexte post-infarctus du myocarde. En ce qui concerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2% des patients traités par valsartan, 4,8% des patients traités par valsartan + captopril et 3,4% des patients traités par captopril. Des interruptions dues à divers types de dysfonction rénale sont survenues chez 1,1% des patients traités par valsartan, 1,3% chez les patients traités par valsartan + captopril et 0,8% chez les patients traités par captopril. Une évaluation de la fonction rénale doit être incluse dans l’évaluation des patients post-infarctus du myocarde.

Il n’y avait pas de différence dans la mortalité toutes causes confondues, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité lorsque les bêta-bloquants étaient administrés en association avec l’association valsartan + captopril, valsartan seul ou captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalité était plus faible dans le groupe de patients traités par un bêta-bloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu du bêta-bloquant dans cette population a été maintenu dans cet essai.

Insuffisance cardiaque

Val-HeFT était un essai clinique multinational randomisé et contrôlé du valsartan comparé au placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients insuffisants cardiaques de classe II (62%), III (36%) et IV (2%) recevant un traitement habituel par FEVG < 40% et diamètre diastolique interne ventriculaire gauche (LVIDD) > 2,9 cm / m2 . Le traitement initial comprenait des inhibiteurs de l’ECA (93%), des diurétiques (86%), de la digoxine (67%) et des bêta-bloquants (36%). La durée moyenne du suivi était de près de deux ans. La dose quotidienne moyenne de valsartan Val-HeFT était de 254 mg. L’étude présentait deux critères d’évaluation principaux: la mortalité toutes causes confondues (délai jusqu’au décès) et la mortalité composite et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque (délai jusqu’au premier événement morbide) définies comme la mort, la mort subite avec réanimation, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou l’administration d’agents inotropes ou vasodilatateurs intraveineux pendant quatre heures ou plus sans hospitalisation.

Dans un sous-groupe de patients ne recevant pas d’inhibiteur de l’ECA (n = 366), les bénéfices morbides étaient les plus importants. Dans ce sous-groupe, la mortalité toutes causes confondues a été significativement réduite avec le valsartan par rapport au placebo de 33% (IC à 95%: -6% à 58%) (17,3% de valsartan contre 27,1% de placebo) et le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 44% (24,9% de valsartan contre 42,5% de placebo).

Dans l’ensemble de la population Val-HeFT, les patients traités par valsartan ont montré une amélioration significative de la classe NYHA et des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, y compris dyspnée, fatigue, œdème et râles par rapport au placebo. Les patients traités par le valsartan avaient une meilleure qualité de vie, comme l’a démontré l’évolution du score de Qualité de vie dans le Minnesota Vivant avec une insuffisance cardiaque par rapport au point de départ au point final par rapport au placebo. La fraction d’éjection chez les patients traités par valsartan a été significativement augmentée et la LVIDD significativement réduite par rapport à l’inclusion au point final par rapport au placebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans. Les troubles rénaux et urinaires et l’obésité étaient les affections médicales sous-jacentes les plus courantes pouvant contribuer à l’hypertension chez les enfants inscrits à ces études.

Expérience clinique chez des enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique portant sur 261 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients pesant < 35 kg ont reçu 10, 40 ou 80 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées), et les patients pesant ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées) et des doses élevées). Au bout de 2 semaines, le valsartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique de manière dose-dépendante. Dans l’ensemble, les trois doses de valsartan (faible, moyenne et élevée) ont réduit de manière significative la pression artérielle systolique de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à la valeur initiale, respectivement. Les patients ont été re-randomisés pour continuer à recevoir la même dose de valsartan ou ont été remplacés par un placebo. Chez les patients ayant continué à recevoir les doses moyennes et élevées de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était de -4 et -7 mm Hg inférieure à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Chez les patients recevant la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était similaire à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Dans l’ensemble, l’effet antihypertenseur dose-dépendant du valsartan était constant dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique portant sur 300 enfants hypertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir des comprimés de valsartan ou d’énalapril pendant 12 semaines. Les enfants pesant entre ≥18 kg et < 35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril; ceux entre ≥35 kg et < 80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril; ceux ≥80 kg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. Les réductions de la pression artérielle systolique étaient comparables chez les patients recevant du valsartan (15 mmHg) et de l’énalapril (14 mm Hg) (valeur p de non-infériorité < 0,0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la pression artérielle diastolique avec des réductions de 9,1 mmHg et 8,5 mmHg avec le valsartan et l’énalapril, respectivement.

Dans une troisième étude clinique ouverte, portant sur 150 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95e centile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité. Sur les 150 patients participant à cette étude, 41 patients ont également reçu un antihypertenseur concomitant. Les patients ont été dosés en fonction de leurs catégories de poids pour les doses de départ et d’entretien. Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥35 à < 80 kg et ≥ 80 à < 160 kg ont reçu 40 mg, 80 mg et 160 mg et les doses ont été titrées à 80 mg, 160 mg et 320 mg respectivement après une semaine. La moitié des patients inscrits (50,0%, n = 75) présentaient une IRC, 29,3% (44) des patients présentant une IRC au stade 2 (DFG 60–89 mL /min / 1,73m2) ou au stade 3 (DFG 30-59 mL/min/ 1,73m2). Les réductions moyennes de la pression artérielle systolique ont été de 14,9 mmHg chez tous les patients (133,5 mmHg à l’inclusion), de 18,4 mmHg chez les patients atteints d’IRC (131,9 mmHg à l’inclusion) et de 11,5 mmHg chez les patients sans IRC (135,1 mmHg à l’inclusion). Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle global de la TA (TA systolique et diastolique < 95e percentile) était légèrement plus élevé dans le groupe IRC (79,5%) que dans le groupe non IRC (72,2%).

Expérience clinique chez les enfants de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées chez des patients âgés de 1 à 6 ans, respectivement chez 90 et 75 patients. Aucun enfant de moins de 1 an n’a été inscrit à ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une relation dose-réponse n’a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des réductions plus importantes de la TA, mais la tendance dose-réponse n’a pas atteint de signification statistique et la différence de traitement par rapport au placebo n’était pas significative. En raison de ces incohérences, le valsartan n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec le valsartan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent. Voir la section 4.2 pour des informations sur l’usage pédiatrique.

Deux essais contrôlés randomisés de grande envergure (ONTARGET (essai en cours sur le Telmisartan seul et en association avec Ramipril Global Endpoint), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont examiné l’utilisation d’une association d’un inhibiteur de l’ECA avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai sur l’Aliskiren dans le diabète de type 2 à l’aide de critères d’évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude conçue pour tester les avantages de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie rénale chronique, d’une maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a été interrompue tôt en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès par CV et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée.