Un cas de Résistance à l’hormone Thyroïdienne avec Thyroïdite chronique: Découverte d’une Nouvelle Mutation (I54V)

Résumé

La résistance à l’hormone thyroïdienne (RTH) est un trouble rare caractérisé par une hyporéactivité tissulaire variable à l’hormone thyroïdienne, généralement causée par des mutations du récepteur de l’hormone thyroïdienne bêta (TRß). Il a été rapporté que le sérum des patients atteints de RTH est exempt d’auto-anticorps contre la thyroglobuline (Tg) et la peroxydase thyroïdienne (TPO), sauf dans de rares cas où une thyroïdite auto-immune fortuite est également présente. Nous décrivons une fille de 13 ans atteinte de thyroïdite chronique et de RTH. Ce patient avait augmenté la T3 libre de plasma, la T4 libre aux limites supérieures avec de la TSH non comprimée. Elle présentait des manifestations périphériques d’excès d’hormones thyroïdiennes, d’hypertension et d’accélération de la croissance. Les anticorps anti-TPO étaient positifs. Une analyse de séquence du gène TRß a été réalisée et a révélé une nouvelle mutation I54V dans l’exon 4. La même mutation a également été trouvée chez la mère et deux sœurs asymptomatiques. La présentation clinique de notre patient n’est pas habituelle en RTH car un retard de croissance est fréquemment rapporté dans ce syndrome. L’association entre RTH et thyroïdite complique la prise en charge de l’hypothyroïdie.

1. Introduction

La résistance aux hormones thyroïdiennes (RTH) est un trouble rare et généralement autosomique dominant caractérisé par une réactivité réduite des tissus cibles aux hormones thyroïdiennes. Depuis Refetoff et al. décrit ce syndrome en 1967, plus de 1000 cas ont été identifiés.

La sécrétion d’hormones thyroïdiennes est stimulée par l’hormone stimulant la thyroïde (TSH), elle-même soumise à une rétroaction négative des hormones thyroïdiennes. La RTH est caractérisée par des niveaux élevés d’hormone thyroïdienne circulante et une valeur anormalement normale ou élevée de la TSH.

Auparavant, la RTH était subdivisée en RTH généralisée (GRTH) et RTH hypophysaire (PRTH). La PRTH est extrêmement rare et, en général, son diagnostic se fait en grande partie sur la base de la présence des signes cliniques et des symptômes de l’hyperthyroïdie. Sur la base des symptômes et des signes, cette sous-classification n’a pas de base logique car ces deux présentations sont rencontrées chez des individus présentant la même mutation.

Le lien entre RTH et le gène TRß a été trouvé en 1988. Depuis lors, environ 100 mutations ont été détectées dans ce gène. Il a été rapporté que le sérum des patients atteints de RTH est exempt d’auto-anticorps contre la thyroglobuline (Tg) et la peroxydase thyroïdienne (TPO), sauf dans les rares cas où une thyroïdite auto-immune coïncidente est également présente.

Dans cette étude, nous décrivons une fille de 13 ans atteinte de thyroïdite chronique et de RTH. Elle présentait des manifestations d’excès d’hormones thyroïdiennes périphériques, d’hypertension, d’accélération de la croissance, d’une sécrétion inappropriée de TSH et d’une augmentation des anticorps anti-TPO. L’analyse génétique a révélé une nouvelle mutation I54V dans l’exon4 du gène TRß. Cette mutation a été trouvée chez le cas index, sa mère et deux sœurs asymptomatiques.

2. Rapport de cas

Une fille de 13 ans a été vue en 2007 en raison d’une hypertension traitée depuis 2005 par l’Acébutolol à 400 mg / jour et le Captopril à 50 mg/ jour. Elle a accouché à terme, suivie d’un développement normal pendant la période néonatale. Lors de sa première visite à notre clinique, elle pesait 67 kg (> 97 centile), sa taille était de 174 cm (+ 3 SD), sa pression artérielle était de 150/10 mmHg et son pouls était de 90 battements / min. Sa glande thyroïde était normale, mais elle présentait des symptômes cliniques d’hyperthyroïdie (tremblements des doigts et peau humide), mais aucun signe ou symptôme oculaire. Elle n’avait pas d’antécédents familiaux de maladies thyroïdiennes. À ce moment-là, ses tests de la fonction thyroïdienne ont révélé une T4 libre de 17,9 à 25 pmol / L (plage normale de 10,3 à 24,4) et une TSH de 7,84 à 5,68 µUI / mL (plage normale de 0,4 à 4,0). Ces tests ont été contrôlés par dosage radioimmunologique et les investigations ont montré T4 libre, 15,2 pmol / L (plage normale, 11-25), T3 libre, 9,5 pmol / L (plage normale, 3,9–6,8) et TSH, 18,5 µUI / mL. (plage normale, 0,17-4,0). Toutes les autres causes d’hypertension secondaire ont été éliminées (causes rénales, syndrome de Cushing, acromégalie, phéochromocytome et hyperminéralocorticisme). Les anticorps anti-TPO (238 UI/mL) étaient positifs, suggérant une thyroïdite chronique légère. L’échographie n’a montré aucun goitre mais une thyroïde hétérogène. Tous les membres de la famille avaient des niveaux normaux de FT4 et de TSH (tableau 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µUI /mL))
L’index patient Voir le texte et le tableau 2
Père 13.1 1.03
Mère 17.6 3.86
1ère soeur 17.8 1.53
2ème soeur 17.8 2.31
3ème soeur 17.4 1.55
4ème soeur 18.3 1.49
5ème soeur 20.2 1.9
Gamme normale 10.3–24.4 0.4–4.0
Tableau 1
Résultats biochimiques des membres de la famille.

Le taux de sous-unité α de TSH était de 0,33 µIU / mL (plage de 0,05 à 0,9) et le rapport sous-unité α de TSH / TSH était de 1. L’imagerie par résonance magnétique de la région sellar n’a montré aucun résultat anormal (figure 1). L’analyse de séquence du gène TRß a été réalisée dans le cas index, ses deux parents, ses cinq sœurs et ses quatre neveux. Tous les membres ont donné leur consentement éclairé pour participer à cette étude. L’ADN leucocytaire a été extrait d’échantillons de sang à l’aide de méthodes standard. Le résultat a révélé une nouvelle mutation I54V dans l’exon4 du gène TRß avec une substitution de l’isoleucine par la valine, et le patient a été diagnostiqué comme ayant un cas de syndrome THR. La même mutation a également été trouvée chez la mère et deux sœurs asymptomatiques (Figure 2).

Figure 1

Imagerie par résonance magnétique de la région sellar de notre patient: pas de résultats anormaux.

Figure 2

Pedigree de la famille.

Le propranolol (20 mg bid) et l’énalapril (20 mg / jour) ont été administrés à notre patiente et ses symptômes d’hypertension et d’hyperthyroïdie ont été contrôlés.

Des tests périodiques de la fonction thyroïdienne pendant le suivi ont montré FT4 à la limite supérieure avec de la TSH non comprimée jusqu’en septembre 2009. En janvier 2010, le patient présentait des symptômes d’hypothyroïdie : prise de poids et lente mentation, et présence d’hypothyroïdie périphérique: FT4 à 4,31 pmol/L et TSH à 242,4 µUI/mL (tableau 2). Notre patient présente donc une association rare de THR avec une thyroïdite chronique. Traitée à la lévothyroxine (100 µg / jour), ses derniers tests de la fonction thyroïdienne (mai 2010) étaient normaux: FT4, 15,57 pmol / L et TSH, 2,34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (plage normale)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (remarque / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
Gamme TSH) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol/L)) 9.5
FT3 (plage normale) 3.9 – 6.8
Tableau 2
Évolution des résultats biochimiques du patient index.

3. Discussion

Notre cas index présentait des niveaux élevés de FT3, FT4 à la limite supérieure, une absence inappropriée de suppression de la TSH et des symptômes cliniques d’hyperthyroïdie. Le rapport TSH α-sous-unité/ TSH était de 1 et l’IRM n’a montré aucun adénome hypophysaire. Ces résultats excluent la possibilité d’adénome hypophysaire produisant de la TSH et suggèrent la présence de RTH.

RTH est trouvé dans environ 1 cas pour 40 000 naissances vivantes. La survenue familiale de RTH a été documentée dans environ 75% des cas. L’hérédité est généralement autosomique dominante et la transmission était clairement récessive dans une seule famille.

RTH est classé en deux phénotypes : GRTH et PRTH. Les patients atteints de THR sont généralement euthyroïdiens ou hypothyroïdiens, tandis que les patients atteints de THR (comme notre patient) sont généralement hypermétaboliques. Aucune différence dans les taux absolus de TSH ou d’hormone thyroïdienne libre n’est observée chez les patients atteints de THR par opposition aux patients atteints de THR. Un mécanisme moléculaire pour expliquer ces deux phénotypes cliniques s’est avéré insaisissable, et de nombreux auteurs ont conclu qu’ils faisaient partie d’un spectre du même trouble.

Les récepteurs des hormones thyroïdiennes (TR) sont des facteurs de transcription dépendants du ligand, qui médient les activités biologiques de T3. Les TR sont codés par les gènes THRA et THRB, situés respectivement sur les chromosomes 3 et 17. Bien que THRA1 et THRB1 soient exprimés de manière ubiquitaire, THRA1 est exprimé principalement dans le cœur, les os et le cerveau, tandis que THRB1 est plus abondant dans le foie, les reins et la thyroïde. L’expression de THRB2 est limitée à l’hypophyse, à l’hypothalamus, à la rétine et à l’oreille interne, et l’expression de THRB3 a été détectée principalement dans le cœur et les reins.

La plupart des cas de RTH sont causés par des mutations du gène THRB. Cependant, une RTH sans défaut de structure se produit dans environ 10% des cas. Depuis la première démonstration de non-TR RTH, 29 sujets appartenant à 23 familles différentes ont été identifiés.

Il a été postulé qu’un cofacteur interagissant avec THR pourrait être responsable de la manifestation de RTH. Les sujets avec la même mutation peuvent présenter des phénotypes différents comme notre patiente et ses deux sœurs, suggérant une modulation des actions des hormones thyroïdiennes par d’autres facteurs.

Les patients présentant une résistance hypophysaire sélective apparente sont les plus difficiles à prendre en charge. S’ils présentent des caractéristiques hyperthyroïdiennes au niveau des tissus (comme notre patient), ils nécessitent généralement un traitement pour réduire les niveaux élevés d’hormones thyroïdiennes. L’acide 3,5,3′-Triiodothyroacétique (TRIAC), un métabolite physiologique de la T3, peut réduire les taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes endogènes et atténuer les symptômes. Cependant, l’efficacité du TRIAC est variable et son effet sur la fréquence cardiaque est souvent minime, probablement parce que la diminution des taux d’hormones thyroïdiennes est compensée par l’effet thyromimétique intrinsèque du médicament. Notre patiente n’a pas reçu de TRIAC et ses symptômes d’hyperthyroïdie se sont améliorés après le traitement au propranolol.

Une thyroïdite auto-immune concomitante chez les patients atteints de RTH est rarement rapportée. Comme notre patiente était positive aux anticorps anti-TPO, nous lui avons diagnostiqué une thyroïdite auto-immune fortuite. Cette thyroïdite peut expliquer l’absence d’élévation importante de FT4. L’hypothyroïdie qu’elle a développée en 2010 est due à une aggravation de la thyroïdite chronique et à un traitement nécessaire à l’hormone thyroïdienne.

En conclusion, nous avons décrit les antécédents de 3 ans d’une jeune fille atteinte de RTH et de thyroïdite chronique. Elle a montré un phénotype particulier qui comprenait l’hyperthyroïdie clinique, l’hypertension et une croissance accélérée, sans goitre ni signes oculaires. Cette présentation clinique n’est pas habituelle chez RTH car un retard de croissance est fréquemment signalé dans ce syndrome. L’association entre la RTH et la thyroïdite complique la prise en charge de l’hypothyroïdie car la concentration de TSH ne peut pas être un marqueur fiable dans le suivi du traitement de remplacement par l’hormone thyroïdienne.

Notre patient a une nouvelle mutation I54V dans le gène TRB. Sa mère et ses deux sœurs étaient asymptomatiques bien qu’elles aient la même mutation, et elles ont besoin d’un suivi à long terme pour l’apparition éventuelle d’une fonction thyroïdienne anormale.

Remerciements

Les auteurs remercient le Professeur Patrice Rodien, le Professeur Yvef Malthiery et le Dr Frédérique Favagner (Hôpital d’Angers, France) pour leur aide dans l’étude moléculaire et le Professeur Rafik Boukhris (Endocrinologie, Tunis) pour son aide dans ce travail.

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