a Pajzsmirigyhormonnal szembeni rezisztencia esete krónikus Pajzsmirigygyulladással: új mutáció felfedezése (I54V)

absztrakt

a pajzsmirigyhormonnal szembeni rezisztencia (RTH) ritka rendellenesség, amelyet a pajzsmirigyhormonnal szembeni változó szöveti hiporeszponzivitás jellemez, amelyet általában a pajzsmirigyhormon-receptor béta (TR) mutációi okoznak. Beszámoltak arról, hogy az RTH-ban szenvedő betegek széruma mentes a tiroglobulin (Tg) és a pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) elleni autoantitestektől, kivéve azokat a ritka eseteket, amikor véletlen autoimmun thyreoiditis is jelen van. Leírunk egy 13 éves lányt krónikus pajzsmirigygyulladással és RTH-val. Ennek a betegnek megnövekedett plazma szabad T3, szabad T4 volt a felső határnál, nem elnyomott TSH – val. Perifériás megnyilvánulásai voltak a pajzsmirigyhormon feleslegének, a magas vérnyomásnak és a növekedés gyorsulásának. Az Anti-TPO antitestek pozitívak voltak. A TR 6gén szekvenciaelemzését elvégeztük, és egy új i54v mutációt tártunk fel a 4.exonban. Ugyanezt a mutációt találták az anyánál és két tünetmentes nővérnél is. Betegünk klinikai megjelenése nem szokásos az RTH-ban, mert ebben a szindrómában gyakran beszámolnak a növekedés retardációjáról. Az RTH és a thyreoiditis közötti kapcsolat bonyolítja a hypothyreosis kezelését.

1. Bevezetés

a pajzsmirigyhormon-rezisztencia (RTH) egy ritka és általában autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a célszövetek pajzsmirigyhormonokra adott csökkent válaszkészsége jellemez. Mivel Refetoff et al. ezt a szindrómát 1967-ben írták le , több mint 1000 esetet azonosítottak .

a pajzsmirigyhormon szekrécióját a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) stimulálja, maga a pajzsmirigyhormonok negatív visszacsatolása alatt. Az RTH-t a keringő pajzsmirigyhormon magas szintje és a TSH nem megfelelő normális vagy emelkedett értéke jellemzi.

korábban az RTH-t általánosított RTH-ra (GRTH) és hipofízis RTH-ra (PRTH) osztották fel . A PRTH rendkívül ritka, és általában a diagnózis nagyrészt a hyperthyreosis klinikai tüneteinek jelenléte alapján történik . A tünetek és jelek alapján ennek az alosztályozásnak nincs logikus alapja, mivel ez a két prezentáció azonos mutációval rendelkező egyéneknél fordul elő .

1988-ban találták meg a kapcsolatot az RTH és a TR ons gén között . Azóta körülbelül 100 mutációt észleltek ebben a génben . Beszámoltak arról, hogy az RTH-ban szenvedő betegek széruma mentes a tiroglobulin (Tg) és a pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) elleni autoantitestektől, kivéve azokat a ritka eseteket, amikor véletlen autoimmun thyreoiditis is jelen van .

ebben a tanulmányban egy 13 éves lányt írunk le krónikus pajzsmirigygyulladással és RTH-val. A perifériás pajzsmirigyhormon feleslegének, a magas vérnyomásnak, a növekedés gyorsulásának, a TSH nem megfelelő szekréciójának, valamint a megnövekedett anti-TPO antitesteknek a megnyilvánulása volt. A genetikai elemzés új i54v mutációt tárt fel az Exon4-ben A TR-ben. Ezt a mutációt az index esetében, az anyjánál és két tünetmentes nővérnél találták.

2. Esettanulmány

egy 13 éves lányt 2007-ben láttak magas vérnyomás miatt, amelyet 2005 óta kezeltek napi 400 mg Acebutolollal és 50 mg Kaptoprillal. Teljes idejű születése volt, amelyet az újszülött időszakban normális fejlődés követett. Amikor először látták klinikánkon, súlya 67 kg volt (>97 percentilis), magassága 174 cm (+3 SD), vérnyomása 150/10 Hgmm volt, pulzusa 90 ütés/perc volt. A pajzsmirigy normális volt, de klinikai tünetei voltak a hyperthyreosisnak (ujjremegés és nedves bőr), de nem voltak szemészeti jelek vagy tünetek. Nem volt a családjában pajzsmirigy betegség. Abban az időben a pajzsmirigyfunkciós tesztjei szabad T4–et mutattak, 17,9–et, mint 25 pmol/L-t (normál tartomány 10,3-24,4), TSH-t pedig 7,84-et, mint 5,68 USD/mL-t (normál tartomány 0,4-4,0). Ezeket a vizsgálatokat radioimmunológiai vizsgálattal kontrolláltuk, és a vizsgálatok szabad T4–et, 15,2 pmol/L-t (normál tartomány, 11-25), szabad T3-at, 9,5 pmol/L-t (normál tartomány, 3,9-6,8) és TSH-t mutattak, 18,5 6ui/mL-t. (normál tartomány, 0,17-4,0). A másodlagos hipertónia összes többi oka megszűnt (vese okai, Cushing-szindróma, akromegália, feokromocitóma, hypermineralocorticismus). Az Anti-TPO antitestek (238 UI/mL) pozitívak voltak, ami enyhe krónikus pajzsmirigygyulladásra utal. Az ultrahangvizsgálat nem mutatott golyvát,hanem heterogén pajzsmirigyet. A család minden tagjának normális FT4 és TSH szintje volt (1.táblázat).

FT4 (pmol/L) TSH (ons/ml))
az index beteg lásd a szöveget és a táblázatot 2
Apa 13.1 1.03
Anya 17.6 3.86
1. nővér 17.8 1.53
2. nővér 17.8 2.31
3. nővér 17.4 1.55
4. nővér 18.3 1.49
5. nővér 20.2 1.9
normál tartomány 10.3–24.4 0.4–4.0
1. táblázat
a családtagok biokémiai eredményei.

a TSH-alegység szintje 0,33 ons / mL volt (tartomány: 0,05–0,9), a TSH-alegység/TSH arány pedig 1 volt. A sellar régió mágneses rezonancia képalkotása nem mutatott rendellenes eredményeket (1.ábra). Az indexes esetben a TR-féle gén szekvenciaelemzését végezték el, mindkét szülőjét, öt nővérét és négy unokaöccsét. Minden tag tájékozott beleegyezését adta a tanulmányban való részvételhez. A leukocita DNS-t standard módszerekkel kivontuk a vérmintákból. Az eredmény egy új i54v mutációt tárt fel a TR-ok Exon4-jében, valinnal helyettesítve az izoleucint, és a betegnél THR-szindrómát diagnosztizáltak. Ugyanezt a mutációt találták az anyánál és két tünetmentes nővérnél is (2.ábra).

ábra 1

betegünk sellar régiójának mágneses rezonancia képalkotása: nincs rendellenes lelet.

ábra 2

a család törzskönyve.

propranololt (20 mg naponta kétszer) és Enalaprilt (20 mg/nap) adtak a betegünknek, és hipertóniáját és hyperthyreosis tüneteit kontrollálták.

a nyomon követés során végzett időszakos pajzsmirigyfunkciós tesztek Ft4-et mutattak a felső határon, nem elnyomott TSH-val 2009 szeptemberéig. 2010 januárjában a betegnél hypothyreosis tünetei jelentkeztek: súlygyarapodás és lassú mentáció, valamint perifériás hypothyreosis jelenléte: FT4 4,31 pmol/L-nél és TSH 242,4 nap/ml-nél (2.táblázat). Betegünk ezért a THR ritka összefüggését mutatja be krónikus pajzsmirigygyulladással. Levotiroxinnal kezelve (100 Ft / nap) az utolsó pajzsmirigyfunkciós tesztje (2010.május) normális volt: FT4, 15,57 pmol/L és TSH, 2,34 Ft/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normál tartomány)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (megjegyzés / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH tartomány) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol / L)) 9.5
FT3 (normál tartomány) 3.9 – 6.8
2. táblázat
az indexes beteg biokémiai eredményeinek alakulása.

3. Vita

indexes esetünkben magas volt az FT3, az FT4 szintje a felső határnál, a TSH szuppresszió nem megfelelő hiánya és a hyperthyreosis klinikai tünetei. A TSH-alegység/TSH arány 1 volt, az MRI nem mutatott hipofízis adenomát. Ezek az eredmények kizárják a TSH-t termelő hipofízis adenoma lehetőségét, és az RTH jelenlétére utalnak.

az RTH körülbelül 1 esetben fordul elő 40 000 élveszületésre. Az RTH családi előfordulását az esetek körülbelül 75% – ában dokumentálták . Az öröklés általában autoszomális domináns, az átvitel egyértelműen recesszív volt csak egy családban .

az RTH-t két fenotípusba sorolják: GRTH és PRTH. A GRTH-ban szenvedő betegek jellemzően euthyroid vagy hypothyroid, míg a PRTH-ban szenvedő betegek (például a mi betegünk) általában hipermetabolikusak . Nincs különbség a TSH vagy a szabad pajzsmirigyhormon abszolút szintjében a GRTH betegeknél, szemben a PRTH betegekkel. A két klinikai fenotípus magyarázatára szolgáló molekuláris mechanizmus megfoghatatlannak bizonyult, és sok szerző arra a következtetésre jutott, hogy ugyanazon rendellenesség spektrumának részét képezik .

a pajzsmirigyhormon receptorok (TRs) ligandumfüggő transzkripciós faktorok, amelyek közvetítik a T3 biológiai aktivitását. A TR-eket a THRA és a THRB gének kódolják, amelyek a 3., illetve a 17. kromoszómán helyezkednek el . Bár a THRA1 és a THRB1 mindenütt expresszálódik, a THRA1 elsősorban a szívben, a csontokban és az agyban expresszálódik, míg a THRB1 a májban, a vesében és a pajzsmirigyben nagyobb mennyiségben fordul elő. A THRB2 expresszió az agyalapi mirigyre, a hipotalamuszra, a retinára és a belső fülre korlátozódik, és a THRB3 expressziót elsősorban a szívben és a vesében észlelték .

az RTH legtöbb esetét a THRB gén mutációi okozzák. Az RTH azonban szerkezeti THRB hiba nélkül az esetek körülbelül 10% – ában fordul elő . A nem TR RTH első demonstrációja óta 29 alany tartozik 23 különböző családokat azonosítottak .

feltételezték, hogy a THR-rel kölcsönhatásba lépő kofaktor felelős lehet az RTH megnyilvánulásáért . Az azonos mutációval rendelkező alanyok különböző fenotípusokat mutathatnak, mint a betegünk és a két nővére, ami arra utal, hogy a pajzsmirigyhormon hatását más tényezők befolyásolják.

a látszólagos szelektív hipofízis rezisztenciával rendelkező betegeket a legnehezebb kezelni. Ha hyperthyroid funkciókat mutatnak a szövetek szintjén (mint a betegünk), általában kezelést igényelnek a megemelkedett pajzsmirigyhormon szint csökkentése érdekében. A 3,5,3 ‘ – trijód-Tirecetsav (TRIAC), a T3 fiziológiás metabolitja csökkentheti a TSH-t és az endogén pajzsmirigyhormon-szintet, és enyhítheti a tüneteket . A TRIAC hatékonysága azonban változó, és a pulzusszámra gyakorolt hatása gyakran minimális, valószínűleg azért, mert a pajzsmirigyhormon szintjének csökkenését ellensúlyozza a gyógyszer belső tiromimetikus hatása. Betegünk nem kapott TRIAC-ot, és a hyperthyreosis tünetei javultak a propranolol kezelés után.

egyidejű autoimmun pajzsmirigygyulladást ritkán jelentettek RTH-ban szenvedő betegeknél . Mivel a betegünk pozitív volt az anti-TPO antitestekre, úgy diagnosztizáltuk, hogy RTH-ja van véletlenszerű autoimmun pajzsmirigygyulladással. Ez a pajzsmirigygyulladás magyarázhatja az FT4 fontos emelkedésének hiányát. A 2010-ben kifejlesztett hypothyreosis a krónikus pajzsmirigygyulladás súlyosbodásának és a pajzsmirigyhormon kezelésének köszönhető.

összegzésképpen leírtuk egy fiatal lány 3 éves történetét RTH-val és krónikus pajzsmirigygyulladással. Egy bizonyos fenotípust mutatott, amely magában foglalta a klinikai hyperthyreosisot, a magas vérnyomást és a felgyorsult növekedést, golyva vagy szemészeti jelek nélkül. Ez a klinikai megjelenés nem szokásos az RTH-ban, mivel ebben a szindrómában gyakran beszámolnak növekedési retardációról. Az RTH és a thyreoiditis közötti összefüggés megnehezíti a hypothyreosis kezelését, mivel a TSH-koncentráció nem lehet megbízható marker a pajzsmirigyhormon-helyettesítő kezelés monitorozásában.

betegünknek új i54v mutációja van a TRB génben. Édesanyja és két nővére tünetmentesek voltak, bár ugyanaz a mutációjuk van, és hosszú távú nyomon követésre van szükségük a rendellenes pajzsmirigyműködés esetleges megjelenéséhez.

Köszönetnyilvánítás

a szerzők köszönetet mondanak Patrice Rodien professzornak, Yvef Malthiery professzornak és Dr. Frederique Favagnernek (Angers Kórház, Franciaország) a molekuláris tanulmányokban nyújtott segítségükért és Rafik Boukhris professzornak (endokrinológia, Tunisz) a munkában nyújtott segítségért.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.