Cél-mediált kábítószer – diszpozíció (tmdd) modellkönyvtár-Mlxtran

ez az oldal a Lixoft által javasolt tmdd modellkönyvtárat mutatja be. Ez magában foglalja a tmdd fogalmak bevezetését, a könyvtár tartalmának leírását, a tmdd modell közelítések hierarchiájának részletes magyarázatát, valamint a megfelelő modell kiválasztására vonatkozó iránymutatásokat.
a könyvtár letölthető itt. Minden modell szöveges fájl. Használatához például az összes kibontása egy TMDD mappába.

  • Bevezetés a TMDD koncepciókba
  • a tmdd modellkönyvtár
  • a tmdd modellek és közelítések hierarchiájának áttekintése
  • a Tmdd közelítések részletes leírása
    • teljes modell
    • Gyorskötéses (QE) és kvázi állandósult (QSS) modellek
    • állandó rtot modell
    • visszafordíthatatlan kötési modell
    • Wagner-modell
    • állandó rtot + visszafordíthatatlan kötési modell
    • Michaelis-Menten (mm) modell
  • útmutató a megfelelő modell kiválasztásához
  • tipikus paraméterek TMDD
  • példák molekulákra
  • kiterjesztések bonyolultabb tmdd modellekre

Bevezetés a tmdd koncepciókba

a tmdd fogalmát néhány gyógyszer, például a boszentán nemlineáris viselkedésének magyarázataként javasolták (a szuperpozíció elvének megsértése és a dózisfüggő eloszlási térfogat). A koncepciót először Gerhard Levy fogalmazta meg

Levy, G. (1994). Farmakológiai cél-mediált gyógyszer diszpozíció. Klinikai Farmakológiai Terápiák, 56(3), 248-252.

Levy a TMDD-t a következőképpen írja le: “ezeknek a nagy affinitású vegyületeknek a dózisának lényegesen nagyobb része kötődik a célhelyekhez, elég ahhoz, hogy ez a kölcsönhatás tükröződjön a gyógyszer farmakokinetikai jellemzőiben.”
a cél által közvetített gyógyszer diszpozíció akkor történik, amikor a gyógyszer kötődése a célhoz befolyásolja a gyógyszerek eloszlását és eliminációját. Ez különösen gyakran fordul elő a biológiai anyagok esetében (lásd a molekulák példáit), mint például a monoklonális antitestek (áttekintéshez lásd például Dostalek et al. (2013)), mert úgy tervezték, hogy nagyon specifikus és erősen kötődik a cél. Ebben az esetben a gyógyszer eliminálódik mind a szokásos lineáris clearance mechanizmusok révén, amelyek nagy koncentrációban dominálnak, amikor a cél telített, mind a nemlineáris cél által közvetített clearance (a gyógyszer-cél komplex kötése és internalizálása révén), amely főleg alacsony koncentrációban látható.

ezeknek a mechanizmusoknak a kölcsönhatása komplex koncentráció-idő görbéket eredményez. A megfigyelt adatok leírására Mager és Jusko ((2001) JPP 28(6)) olyan egyenletrendszert vezettek be, amely magában foglalja:

  • a ligandum lineáris eliminációja (eliminációs sebesség kel)
  • a receptor forgalma (szintézis sebesség ksyn, lebomlási sebesség kdeg, kezdeti receptor koncentráció R0=ksyn/kdeg)
  • a ligandum kötődése a receptorhoz a komplex kialakításához (kötési sebesség kon, disszociációs sebesség koff, disszociációs állandó KD=koff/kon)
  • a komplex internalizálása (rate kint)
  • (opcionális) a ligandum eloszlása egy perifériás rekeszbe (rate K12 és K21)

a TMDD rendszerek egyik legfontosabb jellemzője hogy a farmakokinetikai viselkedés az adagtól függ. Összpontosítsunk a szabad ligandumkoncentráció – idő tanfolyamra, több, különböző nagyságrendű adaggal. Az alábbi ábrán a koncentrációt (log-skálán) vizsgáljuk az idő függvényében. Ezenkívül bolus beadást és egyetlen rekeszt használunk a ligandum számára (a két rekesz esetét később tanulmányozzuk).

amint az a zöld görbén látható, amikor a ligandum kezdeti koncentrációja nagyobb, mint a kezdeti receptorkoncentráció (itt R0=100), a ligandumkoncentráció-idő görbe összetett alakot mutat (Lásd még Peletier et al. (2012)) a:

  • 1. fázis: meredek kezdeti csökkenés, amely megfelel a ligandum gyors kötődésének a receptorhoz.
  • 2. fázis: lineáris eliminációs fázis, ahol a receptor ligandumokkal telített (szinte már nem kötődik a ligandum a receptorhoz), és a ligandum a szokásos eliminációs folyamatokkal (vese szűrés stb.) eliminálódik.
  • 3. fázis: átmeneti fázis, ahol a ligandum kötődik a már nem telített receptorhoz.
  • 4. fázis: terminális eliminációs fázis, ahol a szabad ligandum eliminációja elsősorban a cél/receptor internalizációja (vagy lebomlása) miatt következik be, amely a kötési egyensúlyt kiegyensúlyozatlanná teszi, ami a ligandum új kötődéséhez vezet.

vegye figyelembe, hogy a szabad ligandum koncentrációjára összpontosítunk, oly módon, hogy a ligandum receptorhoz való kötődése “eliminációs” mechanizmust képez, mivel csökkenti a szabad ligandum koncentrációját.

ellenkezőleg, amint az a piros görbén látható, ha a kezdeti ligandumkoncentráció ugyanolyan nagyságrendű vagy alacsonyabb, mint a receptorkoncentráció (itt R0=100), a szabad ligandumkoncentráció-időgörbe két fázist jelenít meg:

  • 1. fázis: meredek kezdeti csökkenés, amely megfelel a ligandum gyors kötődésének a receptorhoz
  • 4. fázis: terminális eliminációs fázis, ahol a szabad ligandum eliminációja elsősorban a cél/receptor internalizációja (vagy lebomlása) miatt következik be, amely elmozdítja a kötési egyensúlyt az egyensúlyból, ami a ligandum új kötődéséhez vezet

vegye figyelembe, hogy ebben az esetben a receptor soha nem telített ligandummal, és a cél által közvetített elimináció általában dominál a lineáris elimináció felett. Így a görbe közvetlenül az 1. fázisból a 4. fázisba megy.

az alábbiakban bemutatjuk a tipikus koncentráció-idő görbék a többi entitás lineáris skála és log skála. Az Ltot teljes ligandum az L szabad ligandum és a P (komplex) kötött ligandum összege. A teljes Rtot receptor az R szabad receptor és a kötött P receptor (komplex) összege.

az eredeti tmdd modell és közelítései hasznosak az ilyen alakzatokat vagy azok egy részét megjelenítő koncentrációs adatok rögzítéséhez. Az alábbiakban először leírjuk a könyvtár tartalmát, majd leírjuk a különböző modelleket, végül útmutatást adunk a megfelelő modell kiválasztásához.

a TMDD könyvtár

a könyvtár nagyszámú TMDD modellt tartalmaz, amelyek különböző közelítéseknek, különböző adminisztrációs módoknak, különböző paramétereknek és különböző kimeneteknek felelnek meg. Összesen 608 modellfájlok állnak rendelkezésre. A rendelési és elnevezési konvenció lehetővé teszi a lista Egyszerű böngészését. A fájlnevek az alábbi mintát követik:

adminisztráció

öt különböző típusú adminisztráció lehetséges:

  • bolus: iv bolus
  • infúzió: infúzió az adatkészletben megadott sebességgel vagy infúziós időtartammal (oszlopsebesség vagy TINF)
  • oral0: nulla rendű abszorpció, TK0 paraméterrel a
  • oral1 időtartamra: elsőrendű abszorpció, ka paraméterrel
  • oral1+bolus: elsőrendű abszorpció vagy bolus az adagtól függően. A Bolus adagokat az adatkészletben ADM=1, az elsőrendű adagokat (például orálisan vagy subcutan) pedig ADM=2 jelöléssel kell ellátni.

vegye figyelembe, hogy ismételt adagolás is megengedett. Ha az oral1+bolus-tól eltérő kombinációkra van szükség, a modellfájl másolható és módosítható úgy, hogy egy második adminisztrációs típust is tartalmazzon. A modellben az adminisztrációs típusokat a type vagy az adm kulcsszó segítségével különböztetjük meg. Az adatkészletben egy ADM oszlopnak kell lennie.

rekeszek száma

minden modell 1 vagy 2 rekesszel (központi és perifériás) kapható. A modell viselkedésére gyakorolt hatást a következő szakasz részletezi.

modellek (közelítések)

az eredeti teljes tmdd egyenletrendszer mellett számos közelítést származtattak, amelyek különböző határeseteknek felelnek meg. Ezeknek a közelítéseknek a hierarchiáját és a modell viselkedésére gyakorolt hatását a következő szakasz részletezi.

paraméterek

a paraméterek listája minden fájlnévben szerepel. Az elnevezési konvenció gibiansky et al. (2008), JPP 35(5). A (ksyn, kdeg) helyett a (ksyn, R0), a (kon, KD) helyett pedig a (Kon, koff) paramétereket használjuk, mert ezek lehetővé teszik a paraméterek könnyebb inicializálását. Az eliminációhoz és a perifériás rekeszhez két paraméterezés lehetséges, vagy távolságok, vagy sebességek alkalmazásával. Ezenkívül rendelkezésre áll egy tlag paraméter az adminisztráció időbeli késleltetésének bevezetésére.

kimenetek

a modell kimenetek a megfigyelt adatokhoz lesznek igazítva. Ha csak az L szabad ligandumot vagy a teljes Ltot ligandumot mértük, akkor az ‘outputL’ és az ‘outputLtot’ végződésű fájlok használhatók. Ha egy vagy több más entitást mértek, a modellfájlokat úgy kell adaptálni, hogy egy vagy több változót adjanak ki a MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH szakaszban.

ha több kimenet van jelen, akkor a kimenetek sorrendbe kerülnek az adatkészletben meghatározott YTYPEs-szel (az első modell kimenet megfelel az ytype=1 megfigyeléseknek, a második modell kimenet az ytype=2 megfigyeléseknek stb.). A Michaelis-Menten tmdd modell kivételével minden modell esetében a rendelkezésre álló kimenetek a következők:

  • L: szabad ligandum
  • R: szabad cél/receptor
  • P: szabad komplex
  • Ltot: teljes (szabad + kötött) ligandum
  • Rtot: teljes (szabad + kötött) cél/receptor
  • nak nek: receptor foglaltság (nak nek=R/Rtot)
  • RR: a szabad receptor aránya a kiindulási értékhez (RR=r/R0)

a Michaelis-Menten tmdd modell esetében csak az L szabad ligandum érhető el kimenetként.

a modellek adaptálása több adminisztrációs típushoz

az oral1+bolus kivételével a könyvtár modelljei adatkészletenként csak egy adminisztrációs típusra vannak írva. Ezek azonban könnyen módosíthatók, hogy többféle adminisztrációt kezeljenek.
az adatkészletben az adagokat az ADM oszlopban lévő beadásazonosítóhoz kell társítani. Az alábbi példában az első adagot az ADM=1, a második az ADM=2 értékhez rendeljük. Gyakran a CMT oszlop Nonmem adathalmazok egyszerűen címkézni ADM oszlop Monolix.

a könyvtár modellfájljait sablonként használva a felhasználó létrehozhat egy új modellfájlt, amely a PK: block depot utasításait az igényeihez igazítja. Iv és sub-cutan beadások esetén az egyik írna:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

minden adag esetében a depot makró bolust vagy elsőrendű bemeneti sebességet alkalmaz a cél L, az ADM-től függően az adatkészlet azonosítója.

ne felejtse el belefoglalni a további paramétereket a MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH utasításba.

letöltés

itt töltheti le a könyvtárat. Minden modell szöveges fájl. Használatához például az összes kibontása egy TMDD mappába.

a modellhierarchia áttekintése

az alábbi ábra áttekintést ad a különböző modellekről, azok paramétereiről és a szabad ligandum jellemző koncentráció-idő görbéjéről. Az egyik közelítésből a másikba vezető feltételezéseket szintén ábrázolják.
a parcellák tipikus koncentráció-idő görbéket képviselnek log-skála a szabad ligandum számára L. A grafika az alábbiakban meghatározott Mlxplore projektből származik. A nyilak a rugalmasság fokát ábrázolják: az ívelt nyilak azt jelzik, hogy a szög megváltoztatható, míg az egyenes nyilak azt jelzik, hogy a görbe eltolható.

használhatja ezt a sémát, de meg kell idéznie a Lixoftot, amikor használja (kiváló minőségű pdf séma itt). Néhány megjegyzés a rendszer jobb megértéséhez:

  • a QE és a QSS modellek együtt jelennek meg, mert egyenletrendszerük ugyanaz. A QSS modell azonban a teljes modellből származik, kvázi állandósult állapot feltételezéssel. Ebben az esetben az új paraméter neve K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}}.
  • a második rekesz paraméterei (k12 és k21) befolyásolják a 2.fázis nemlineáris koncentrációcsökkenését, de a 3. és 4. fázis lejtőit is (amelyeket az egyértelműség kedvéért nem mutatunk be). Azokban a modellekben, amelyekben nincs rugalmasság a 4. fázisban (IB, Wagner, MM és const Rtot+IB), van némi rugalmasság a k12 és a k21 miatt, de szorosan kapcsolódik a nemlinearitás alakjához a 2.fázisban.
  • a modellek első és második sorában kint befolyásolja a 4.fázis meredekségét. Ezzel szemben a harmadik és a negyedik sorban kint befolyásolja a 3.fázis kezdési idejét, amelyet korábban ksyn befolyásolt. Megjegyzendő, hogy mivel k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} és R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}}, a ksyn és a kint a k_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • a bekarikázott számok a két rekeszes modell paramétereinek számát jelentik. Egy rekeszes modell esetén a paraméterek száma kettővel csökken. Egyetlen rekesz esetén a 2. fázis lineáris lenne. Ezenkívül a 4. fázis teljesen hiányzik az IB, MM és const esetében. Rtot + IB modellek. Ezek a görbék a részletes leírás részben láthatók.
  • az IB modellben a kint paraméter nincs hatással az L szabad ligandumkoncentrációra, de a teljes Ligandumkoncentrációra Ltot. Ha csak az L szabad ligandum koncentrációt mérjük, akkor az IB és a const. Az Rtot + IB modellek egyenértékűek.

itt elérhető egy Mlxplore projekt, amely lehetővé teszi a hét modell viselkedésének egyidejű feltárását az összes entitás számára. A <kimeneti> és a <eredmények> szakaszokban lévő sorok megjegyzéstelenítése az L-ről más entitásokra való váltáshoz. Távolítsa el a <tervezés> szakaszban szereplő vonalakat, hogy összehasonlítsa több dózismennyiség hatását. Állítsa be a k12=0 értéket az egy rekeszes modell viselkedésének feltárásához. Vegye figyelembe, hogy egyes modelleknél 1E-6-os telítettséget adtak hozzá, hogy elkerüljék a végtelenül kicsi értékeket az egy rekeszben. A” grafika “lapon, szakaszban” tengelyek”, választhat a lineáris vagy a napló skála között. Az adminisztráció típusának megváltoztatásához adaptálhatja a depot makrót, hozzáadhatja a további paraméter(ek) et a beviteli listához, és megadhat egy referencia paramétert a <paraméter> szakaszban.

a modellek részletes leírása

az egyértelműség érdekében minden modellnek külön oldala van. Az összes link alább található.

  • teljes modell
  • gyors kötés (QE) és kvázi egyensúlyi állapot (QSS) modellek
  • állandó Rtot modell
  • visszafordíthatatlan kötés modell
  • Wagner modell
  • állandó Rtot + visszafordíthatatlan kötés modell
  • Michaelis-Menten (mm) modell

útmutató a megfelelő modell kiválasztásához

az irányelvek külön weboldalon találhatók.

a TMDD tipikus paraméterei

Leonid Gibiansky OLDALBESZÉLGETÉSÉT követően az alábbi táblázat összefoglalja a tipikus tmdd paramétereket, eloszlásukat, szokásos értéktartományukat, egységeiket, valamint a lehetséges kovariánsokat:

vegye figyelembe, hogy a kötéshez kapcsolódó paraméterek (például Km, KD, kon, koff) a molekula kémiai tulajdonságaitól függenek, és kevésbé valószínű, hogy egyénenként változnak, összehasonlítva az enzimszinttől függő térfogatokkal vagy paraméterekkel, mint például a kel.

a monoklonális antitestek paraméterértékeinek részletes szakirodalmi áttekintését a Le Dirks (2010) is ismerteti.

példák molekulákra

az alábbi táblázat néhány példát mutat be a tmdd-t megjelenítő molekulákra. A biológia tipikus jelölt a TMDD – re, de a kis molekulák is megjeleníthetik a TMDD kinetikáját. Ezeknek a molekuláknak a kinetikájának leírására használt modellek az egyszerű mm TMDD modellektől az egy rekesszel a teljes 2 rekeszes TMDD modellig terjednek.

Bővítmények bonyolultabb tmdd modellekhez

ebben a szakaszban az erőforrásokra mutató hivatkozásokat javasoljuk a javasolt modellkönyvtár kiterjesztésére összetettebb tmdd modellekre. Az a felhasználó, aki ezeket a kiterjesztéseket be kívánja építeni, kiindulási pontként használhatja a könyvtár modellfájljait.

PK/PD modellezés

a tmdd modellekben alkalmazott mechanisztikus megközelítés megkönnyíti a PK modell kiterjesztését egy PK/PD modellre, és feltételezi, hogy a farmakológiai hatás arányos a gyógyszer-receptor komplex koncentrációjával vagy a célfoglaltsággal. A tmdd kinetikát megjelenítő molekulák PK/PD modelljeit például Bauer et al. (1999), JPB 27(4), vagy Mager et al. (2003), JPET 307(3).

az emberi farmakokinetika előrejelzése állati adatokból

a gyógyszerek humán farmakokinetikájának előrejelzése kulcsfontosságú lépés az első humán klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózisok pontos becsléséhez. Gyakran két megközelítést alkalmaznak: allometrikus skálázás és fiziológiailag alapuló PK modellek.

Fajok közötti allometrikus skálázás

az emberi farmakokinetikai paraméterek állatokból származó értékeinek előrejelzéséhez a fajok közötti skálázást gyakran használják kis molekuláknál. A leggyakoribb megközelítésben a PK paraméterek a testtömeghez kapcsolódnak egy hatalmi törvény alkalmazásával. Ezt a megközelítést gyakran alkalmazzák a biológiában is, bár a cél lehetséges fajkülönbségét szem előtt kell tartani (Glassmann et al. (2016), JPP 43(4)). A sikereket és korlátokat például Kagan et al. (2010, Pharm Res 27) és Dong et al. (2011, Clin Pharm 50(2)).

fiziológiás alapú tmdd modellek

a fiziológiás alapú farmakokinetikai (Pbpk) modellek a tipikus PK modelleket több olyan rekeszre terjesztik ki, amelyek a test különböző szerveit vagy szöveteit képviselik, a véráramlásnak megfelelő összekapcsolásokkal. A test anatómiájának és fiziológiájának részletesebb beépítése lehetővé teszi az emberi PK előrejelzését azáltal, hogy az állati test térfogatát és áramlását az emberi testéhez igazítja. A tmdd kinetikát megjelenítő molekulák meglehetősen általános PBPK modelljét mutatjuk be Glassman et al. (2016), JPP 43(3), és négy monoklonális antitestre alkalmazták. Három közülük a modell jól megjósolhatja az emberi PK-t.

bonyolultabb PK TMDD modellek

az itt bemutatott teljes tmdd modell számos implicit feltételezést tartalmaz, például nem kötődik a perifériás szövetekben, csak egy cél, csak egy ligandum, és nincs jelen endogén gyógyszermennyiség. Olyan modelleket javasoltak, amelyek enyhítik ezeket a hipotéziseket. Ezek felül Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) és itt javasolunk egy rövid listát a lehetséges kiterjesztésekről:

  • kötés a szövetrekeszben: Lowe et al. (2010), BCPT 106(3).
  • több cél: Gibiansky et al. (2010), JPP 37(4).
  • receptor újrahasznosítás: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • immunválasz: Perez-Ruixo et al. (2013), AAPS folyóirat 15(1).
  • gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások: Yan et al. (2012), JPP 39 (5), és Koch et al. (2017), JPP 44(1).
  • jelen lévő endogén gyógyszer: Koch et al. (2017), JPP.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.