valproinsav

12.13.2.3 valproinsav

a VPA-t (Depakene ons) 1978-ban engedélyezték AED-ként való használatra. A szokásos felnőtt adag 1000-3000 mg nap-1, A hatásos plazmakoncentráció 50-120 6G ml-1 (Bazil and Pedley 2003). Kimutatták, hogy teratogén egerekben, patkányokban, nyulakban, hörcsögökben, futóegérekben és főemlősökben; elsősorban a vázrendszer, a craniofacialis régió, a vese és az idegcső rendellenességeit indukálta (Schardein 2000). Az emberek rendellenességeiről szóló első jelentések között szerepelt Robert és Guibaud (1982) jelentése az NTDs növekedéséről. A jelentés óta számos epidemiológiai vizsgálat igazolta az ÖPA által kiváltott teratogenitást, különösen az NTD-k növekedését (reviewed by Alsdorf and Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Koren et al. (2006) azt javasolta, hogy az NTD-ktől eltérő súlyos rendellenességeket is a VPA indukált. Az észak-amerikai AED terhességi nyilvántartásban összegyűjtött adatok elemzése azt is jelezte, hogy a VPA terhesség alatt történő szedésekor a rendellenesség általános megnövekedett kockázata (Wyszynski et al. 2005).

számos tanulmány kimutatta, hogy a rendellenességek kockázata nagyobb VPA dózisokkal nőtt. Mawer et al. (2002) a fejlődési rendellenességek növekvő arányáról számolt be a VPA dózisának növelésével, csakúgy, mint Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) a VPA dózisának jelentős hatását találta, a malformációjú gyermek születésének esélyhányadosa közel 3−szor nőtt, amikor a VPA dózis nagyobb volt, mint 1500 mg 1.nap. 2003-as jelentésében Vajda et al. (2003) 2081 mg-os átlagos VPA-dózist figyeltek meg olyan terhességekben, amelyek malformációval járó gyermeket eredményeztek, és 1149 mg-ot olyan terhességekben, amelyekben nincs születési rendellenesség; nem figyeltek meg dózis-választ CBZ, PHT vagy LTG esetén (Vajda et al. 2003). Egy későbbi, 2004−es jelentésben 1975 mg−os átlagos VPA-dózist figyeltek meg fejlődési rendellenességekkel rendelkező csecsemők anyáiban és 1128 mg-os 1.napon olyan csecsemők anyáiban, akiknek nem voltak szerkezeti hibái (Vajda et al. 2004). Ennek a dózisválasznak az alaposabb elemzésében megfigyelték, hogy az 1400 mg napi 1 vagy annál magasabb VPA dózisok (akár monoterápiában, akár politerápiában) nagyobb valószínűséggel társultak egy szerkezeti hibával rendelkező gyermek születésével (Vajda and Eadie 2005). Koren et al. (2006) több kohorsz vizsgálatot is áttekintett, és arról számolt be, hogy a rosszul formált utódok kockázata statisztikailag nőtt a 600 mg−os 1.napon, de a legnagyobb kockázatokat legalább 1000 mg−os 1. napon VPA-dózisoknál figyelték meg. Morrow et al. (2006) nem számolt be különbségről a VPA dózisában azoknál a nőknél, akiknél malformált csecsemők voltak (1053,5 mg 1.nap) és azoknál a nőknél, akiknél nem malformált gyermek volt (936 mg 1. nap); azonban volt egy nem szignifikáns tendencia a dózisválasz felé, amely a legmagasabb malformációs arányt mutatta azon nők csecsemői között, akik legalább 1000 mg VPA 1. nap. Samren et al. (1999)nagyobb a rendellenesség kockázata a legalább 1000 mg−os napi 1-et szedő nők utódai között, mint a 600 mg−os napi 1-et szedő nőknél. Kaneko et al. (1999) a rendellenességek arányának jelentős növekedését is észlelte 1000 mg napi 1 vagy annál nagyobb dózisokban. Meador et al. (2006) a súlyos mellékhatások (magzati halál vagy súlyos malformáció) magasabb előfordulási gyakoriságáról számolt be a VPA dózisokkal az első trimeszterben (900 mg 1.nap). Összességében ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a nagyobb dózisú VPA-t szedő nőknél (1000 mg 1. nap) nagyobb a kockázata annak, hogy súlyos veleszületett rendellenességgel rendelkező gyermek születik; azonban nem világos, hogy a VPA megnövekedett dózisa hogyan járul hozzá a rendellenességek fokozott kockázatához.

a VPA által kiváltott hibák mechanizmusa nem ismert. Néhány korai kutatás rámutatott a folátszint változására. Kimutatták, hogy a folát-kiegészítés csökkenti az NTD-k előfordulását (Hansen 2008 áttekintette; Lewis et al. 1998). Yerby (2003) azonban három olyan esetet írt le, amikor a folát-kiegészítés nem tudta megakadályozni az NTDs-t a VPA-val kezelt epilepsziás nők utódaiban, valamint Candito et al. (2007) további négy esetet írt le. Bár nem specifikus a VPA-ra, a nyilvántartási adatok vizsgálatakor Vajda et al. (2006) nem talált különbséget a perikoncepcionális folát-kiegészítésben a rosszul formált utódok és a normális utódok között. Hasonló eredményekről számolt be Holmes et al. (2004) és Meador et al. (2006).

számos állatkísérlet igazolta a folát vagy más vegyületek védőhatását, amelyek részt vettek egy széntranszfer reakcióban a VPA által kiváltott NTD-Ken, bár a vizsgálatok nem voltak egyhangúak ebben a következtetésben. Trotz et al. (1987) először bizonyította, hogy a folinsav csökkentette az NTD-k előfordulását egy in vivo egér modellben. Azonban egy patkány teljes embriótenyészetével végzett vizsgálat nem talált védelmet a folinsav által (Hansen and Grafton 1991); a folsav és az 5-metil-tetrahidrofolát szintén nem volt képes megvédeni a VPA által kiváltott NTD-ket in vitro (Hansen et al. 1995a) vagy in vivo (Hansen et al. 1995b). Azonban folinsav (Dawson et al. 2006; Padmanabhan and Shafiullah 2003), metionin (Ehlers et al. 1996) és a B12-vitamin (Elmazar et al. 1992) különböző állatmodellekben kimutatták, hogy csökkentik a VPA által kiváltott NTD-ket, míg egy másik állatmodellben a folinsav nem csökkentette az NTD-k előfordulását (Elmazar et al. 1992). A homocisztein növelte a VPA által kiváltott NTD-k előfordulását in vivo egerekben (Padmanabhan et al. 2006). E vizsgálatok között különbségek vannak az alkalmazott dózisok, az adagolás időzítése és az alkalmazott egerek törzsei között; mindezek a különbségek részben megmagyarázhatják, hogy a tanulmányok nem képesek megismételni egymást. Az állatokra és az emberekre vonatkozó nem meggyőző adatok együttesen azt sugallják, hogy a folsavhiány nem biztos, hogy a VPA által kiváltott NTD-k mechanizmusa.

egy másik lehetséges mechanizmus a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR) aktiválása. A VPA számos szerkezeti analógját fejlesztették ki, amelyek teratogén potenciáljukban különböznek (Nau et al. 1991). A teratogén potenciál rövid távú, nagy áteresztőképességű képernyőjének kifejlesztésére tett kísérlet, Lampen et al. (1999) megállapította, hogy a VPA és a teratogén analógok in vitro aktiválják a PPAR-xhamstereket. Később megfigyelték, hogy ez a hatás specifikus volt a PPAR-xhamsterre; bár a PPAR-xhamstereket és a PPAR-xhamstereket a VPA és néhány analóg is aktiválta, csak a PPAR-ons volt képes megkülönböztetni a teratogéneket a nemTeratogén analógoktól (Lampen et al. 2001). A PPAR-xhamstereket egér embriókban fejezik ki a neuruláció során, de a teratogenezisben betöltött szerepe nem egyértelmű.

kimutatták, hogy a VPA gátolja a HDAC aktivitását (Phiel et al. 2001). A Nau csoportja megvizsgálta a VPA teratogén és nonteratogén szerkezeti analógjai közötti szerkezet–aktivitás összefüggéseket, valamint a Hdac in vitro gátlásának képességét (Eikel et al. 2006). Megfigyelték a H4 hiszton hiperacetilezését 15 percen belül a VPA vagy az egyik analóg hozzáadása után. Nagyon jó általános összefüggés volt az analógok teratogén potenciálja és a hiszton H4 hiperacetilezésének mértéke között, de volt néhány eset, amikor a két végpont nem értett egyet. A HDAC gátlása megváltoztathatja a génexpressziót, és számos tanulmány kimutatta a globális génexpresszió változását a VPA-val kezelt embriókban (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada és Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) vagy specifikus génekben, például a Hox génekben (Faiella et al. 2000), amelyekről ismert, hogy részt vesznek a palatális fejlődésben (Nazarali et al. 2000).

egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a sejttenyészetben a VPA képes ROS-t előállítani, amelyet katalázzal történő előkezelés csökkent (Defoort et al. 2006). A gyógyszer növelte a homológ rekombinációt is, amely a DNS kettős szálú törések javításának végpontja, és ezt a végpontot a kataláz előkezelésével is csökkentették. Korábbi in vivo munka kimutatta, hogy az E-vitaminnal, egy antioxidánssal történő kiegészítés képes csökkenteni a VPA által kiváltott NTDs-t egerekben, és ezek az eredmények arra utalhatnak, hogy a VPA NTDs-t okozott a Ros képződésével (Al Deeb et al. 2000).

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.