Acido valproico

12.13.2.3 Acido valproico

VPA (Depakene™) è stato approvato per l’uso come AED nel 1978. La dose adulta solita è 1000-3000 mg giorno-1, con una concentrazione plasmatica efficace di 50-120 µg ml−1 (Bazil e Pedley 2003). È stato dimostrato teratogeno in topi, ratti, conigli, criceti, gerbilli e primati; ha indotto principalmente malformazioni del sistema scheletrico, della regione craniofacciale, del rene e del tubo neurale (Schardein 2000). Tra le prime segnalazioni di malformazioni negli esseri umani è stato il rapporto di Robert e Guibaud (1982) di un aumento di NTDs. Da quel rapporto, una serie di studi epidemiologici hanno dimostrato la teratogenicità indotta da VPA, in particolare un aumento della NTDs (recensito da Alsdorf e Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Una recente recensione di Koren et al. (2006) ha suggerito che anche malformazioni importanti diverse da NTDs sono state indotte da VPA. L’analisi dei dati raccolti nel Registro di gravidanza AED nordamericano ha anche indicato un aumento generale del rischio di malformazione quando VPA è stata assunta durante la gravidanza (Wyszynski et al. 2005).

Diversi studi hanno rilevato che il rischio di malformazioni era aumentato con dosi più elevate di VPA. Mawer et al. (2002) ha riportato un tasso crescente di malformazioni con l’aumento della dose di VPA come ha fatto Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) ha trovato un effetto significativo della dose di VPA, con il rapporto di probabilità di avere un bambino con una malformazione che aumenta quasi 3 volte quando la dose di VPA era maggiore di 1500 mg giorno−1. Nel loro rapporto nel 2003, Vajda et al. (2003) hanno osservato una dose media di VPA di 2081 mg in gravidanze con conseguente bambino con una malformazione e 1149 mg in gravidanze senza difetto di nascita; non hanno osservato una risposta alla dose per CBZ, PHT o LTG (Vajda et al. 2003). In un rapporto successivo nel 2004, hanno osservato una dose media di VPA di 1975 mg die-1 nelle madri di neonati con malformazioni e 1128 mg die-1 nelle madri di neonati che non avevano difetti strutturali (Vajda et al. 2004). In un’analisi più approfondita di questa risposta alla dose, hanno osservato che dosi di VPA di 1400 mg die-1 o superiori (in monoterapia o in politerapia) avevano maggiori probabilità di essere associate alla nascita di un bambino con un difetto strutturale (Vajda e Eadie 2005). Koren et al. (2006) ha esaminato diversi studi di coorte e ha riferito che il rischio di una prole malformata è aumentato statisticamente a 600 mg die−1, ma i maggiori rischi sono stati osservati a dosi di VPA di almeno 1000 mg die−1. Morrow et al. (2006) non ha riportato alcuna differenza nella dose di VPA di donne che avevano bambini malformati (1053,5 mg die−1) e donne che avevano un bambino non malformato (936 mg die−1); tuttavia, c’era una tendenza non significativa verso una risposta alla dose con il più alto tasso di malformazione tra i bambini di donne che assumevano almeno 1000 mg VPA day−1. Samren et al. (1999) ha rilevato un rischio più elevato di malformazione tra la prole di donne che assumevano almeno 1000 mg die−1 rispetto alle donne che assumevano ≤600 mg die−1. Kaneko et al. (1999) ha anche trovato un aumento significativo del tasso di malformazione a dosi di 1000 mg die−1 o superiore. Meador et al. (2006) ha riportato una maggiore incidenza di esiti avversi gravi (morte fetale o malformazione maggiore) con dosi di VPA pari o superiori alla dose mediana durante il primo trimestre (900 mg die−1). Nel complesso, questi studi dimostrano che le donne che assumono dosi maggiori di VPA (≥1000 mg die−1) hanno un rischio maggiore di avere un bambino con una malformazione congenita maggiore; tuttavia, non è chiaro come l’aumento della dose di VPA contribuisca ad un aumento del rischio di malformazioni.

Il meccanismo dei difetti indotti da VPA è sconosciuto. Alcune delle prime ricerche indicavano un’alterazione dei livelli di folato. La supplementazione di folato ha dimostrato di ridurre l’incidenza di NTDs (recensito da Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Tuttavia, Yerby (2003) ha descritto tre casi in cui la supplementazione di folato non è riuscita a prevenire la NTDs nella prole di donne epilettiche trattate con VPA e Candito et al. (2007) ha descritto altri quattro casi. Sebbene non specifico per VPA, quando si esaminano i dati del registro, Vajda et al. (2006) non ha trovato alcuna differenza nella supplementazione di folato periconceptional tra le donne che avevano prole malformata e quelle che avevano prole normale. Risultati simili sono stati riportati da Holmes et al. (2004) e Meador et al. (2006).

Diversi studi su animali hanno dimostrato un effetto protettivo del folato o di altri composti coinvolti in una reazione di trasferimento del carbonio su NTDS indotti da VPA, sebbene gli studi non siano stati unanimi in questa conclusione. Trotz et al. (1987) in primo luogo ha dimostrato che l’acido folinico ha diminuito l’incidenza di NTDs in un modello in vivo del topo. Tuttavia, uno studio condotto utilizzando la coltura di embrioni interi di ratto non ha trovato alcuna protezione offerta dall’acido folinico (Hansen e Grafton 1991); l’acido folico e il 5-metil-tetraidrofolato non sono stati in grado di proteggere da NTDS indotti da VPA in vitro (Hansen et al. 1995a) o in vivo (Hansen et al. 1995b). Tuttavia, l’acido folinico (Dawson et al. 2006; Padmanabhan e Shafiullah 2003), metionina (Ehlers et al. 1996) e vitamina B12 (Elmazar et al. 1992) hanno dimostrato in vari modelli animali di diminuire la NTDS indotta da VPA, mentre in un altro modello animale l’acido folinico non ha ridotto l’incidenza di NTDs (Elmazar et al. 1992). L’omocisteina ha aumentato l’incidenza di NTDS indotti da VPA in vivo nei topi (Padmanabhan et al. 2006). Ci sono differenze tra questi studi nelle dosi utilizzate, tempi di dosaggio, e ceppi di topi utilizzati; tutte queste differenze potrebbero spiegare, in parte, il fallimento degli studi di replicarsi a vicenda. Presi insieme, i dati animali inconcludenti e i dati umani suggeriscono che la carenza di folati potrebbe non essere il meccanismo per NTDS indotta da VPA.

Un altro potenziale meccanismo è l’attivazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR). Un certo numero di analoghi strutturali di VPA sono stati sviluppati e trovati a differire nel loro potenziale teratogeno (Nau et al. 1991). Nel tentativo di sviluppare uno schermo ad alto rendimento a breve termine per il potenziale teratogeno, Lampen et al. (1999) ha scoperto che VPA e analoghi teratogeni hanno attivato PPAR-δ in vitro. In seguito hanno osservato che questo effetto era specifico per PPAR-δ; sebbene PPAR-α e PPAR-γ fossero attivati anche da VPA e da alcuni analoghi, solo PPAR-δ era in grado di distinguere teratogeni da analoghi non teratogeni (Lampen et al. 2001). PPAR-δ è espresso negli embrioni di topo durante la neurulazione, ma il suo ruolo nella teratogenesi non è chiaro.

La VPA ha dimostrato di inibire l’attività dell’HDAC (Phiel et al. 2001). Il gruppo di Nau ha anche esaminato le relazioni struttura-attività tra analoghi strutturali teratogeni e non teratogeni di VPA e la capacità di inibire HDACs in vitro (Eikel et al. 2006). Hanno osservato iperacetilazione dell’istone H4 entro 15 min dopo l’aggiunta di VPA o uno degli analoghi. C’era un’ottima correlazione generale tra il potenziale teratogeno degli analoghi e il grado di iperacetilazione dell’istone H4, ma ci sono stati alcuni casi in cui i due punti finali non erano d’accordo. L’inibizione dell’HDAC potrebbe alterare l’espressione genica e diversi studi hanno dimostrato cambiamenti nell’espressione genica globale negli embrioni trattati con VPA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada e Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) o in geni specifici come i geni Hox (Faiella et al. 2000), che sono noti per essere coinvolti nello sviluppo palatale (Nazarali et al. 2000).

Uno studio recente ha indicato che nella coltura cellulare, VPA può produrre ROS, che sono diminuiti dal pretrattamento con catalasi (Defoort et al. 2006). Il farmaco ha anche aumentato la ricombinazione omologa, un punto finale per la riparazione delle rotture a doppio filamento di DNA, e questo punto finale è stato anche diminuito dal pretrattamento con catalasi. Precedenti lavori in vivo avevano dimostrato che la supplementazione con vitamina E, un antiossidante, era in grado di diminuire la NTDS indotta da VPA nei topi, e questi risultati potrebbero suggerire che la VPA stava causando NTDs dalla formazione di ROS (Al Deeb et al. 2000).

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