Approccio innovativo per la cistite interstiziale: Ovuli vaginali caricato Diazepam-Uno studio preliminare

Abstract

Il dolore alla vescica è un disturbo caratteristico della cistite interstiziale. Il diazepam è ben noto per la sua attività antispasmodica nel trattamento dell’ipertono muscolare. Lo scopo di questo lavoro era quello di sviluppare e caratterizzare i pessari vaginali come un sistema di consegna intravaginale di diazepam per il trattamento della cistite interstiziale. In particolare, sono state confrontate le prestazioni di due tipi di formulazioni, con e senza beta-glucano. In particolare, sono stati riportati la preparazione di pessari, secondo il protocollo di Farmacopea modificato, l’impostazione del metodo analitico per determinare il diazepam, la valutazione del pH, il profilo di dissoluzione e il test di fotostabilità. I risultati hanno mostrato che il protocollo modificato ha permesso di ottenere pessari vaginali ottimali, senza bolle d’aria, con buona consistenza e maneggevolezza e con buoni profili di pH. Per determinare la quantità di diazepam, sono state ottenute curve di calibrazione con buoni coefficienti di correlazione, con il metodo spettrofotometrico, utilizzando pessari placebo come matrice con l’aggiunta di soluzione standard di diazepam. Questo metodo è stato dimostrato sensibile e preciso per determinare la quantità di farmaco in lotti. I profili di dissoluzione hanno mostrato un rilascio completo di diazepam subito dopo 15 minuti, anche se i pessari di beta-glucano hanno rilasciato il farmaco più gradualmente. Infine, è stata valutata una possibile fotodegradazione del farmaco dopo esposizione UV-visibile esacerbata.

1. Introduzione

La cistite interstiziale (IC), nota anche come sindrome della vescica dolorosa, è un disturbo doloroso e cronico della vescica di causa sconosciuta, con sintomi di dolore, pressione o disagio legati alla vescica e di solito accompagnati da un frequente e urgente bisogno di urinare giorno e notte . Il dolore o il disagio è il sintomo più importante e debilitante di questo disturbo. Può essere sperimentato come disagio o tenerezza o irritazione o sensazione di bruciore nella vescica, sotto forma di spasmi dentro o intorno alla vescica, o lancinante o bruciore dolore vaginale o semplicemente una sensazione di pressione su o nella vescica o una sensazione di pienezza anche quando c’è solo un po ‘ di urina nella vescica. IC dolore può provenire non solo dalla vescica, ma anche da muscoli vicini, nervi, e anche di cui il dolore da altre parti del corpo . Con il tempo, la maggior parte dei pazienti impara la sottile differenza nei sintomi tra un flare IC causato dall’irritazione diretta della vescica (cioè, dieta) contro uno spasmo muscolare(cioè, sesso, guida in auto, ecc.). Irritazione della parete della vescica ha la tendenza a creare più di un forte, dolore intenso. Gli spasmi muscolari del pavimento pelvico creano una sensazione di bruciore più profonda e più pesante che può rendere la seduta più scomoda. Il dolore nervoso può essere più elettrico, caldo o bruciante in natura. Ogni potenziale fonte di dolore ha i suoi sintomi e trattamenti.

Nonostante tutte le ricerche e gli studi che sono stati effettuati, non è stata ancora trovata alcuna possibilità di curare questa malattia, né esiste un singolo farmaco efficace in tutti i pazienti. Tuttavia, ci sono molte opzioni diverse da provare. Il trattamento di IC dovrebbe concentrarsi sul dolore e sui sintomi urologici come l’urgenza e la frequenza. Tuttavia, la gestione del dolore dovrebbe svolgere un ruolo importante . Se il dolore è molto grave e non risponde al trattamento standard, può essere consigliabile un rinvio della clinica del dolore.

In realtà, per la terapia del dolore sono state amministrate molte classi di farmaci. Le benzodiazepine (BZDs) sono considerate il trattamento di scelta per la gestione acuta del dolore severo. Le BZD hanno un rapido inizio d’azione una volta immesse nel sistema nervoso centrale e sono sicure . Il diazepam, in particolare, è una benzodiazepina a lunga durata d’azione con proprietà anticonvulsivanti, ansiolitiche, sedative miorilassanti e amnesiche. Tuttavia, ha una breve durata d’azione e deve essere somministrato per via endovenosa o rettale. In particolare, l’assorbimento dopo somministrazione orale di compresse è solitamente più lento rispetto a dopo somministrazione parenterale o rettale . Invece, le forme di dosaggio progettate per la somministrazione rettale non dovrebbero causare irritazione, dovrebbero mostrare una buona ritenzione nella regione inferiore dell’intestino crasso e dovrebbero essere abbastanza adatte per essere accettate dal paziente.

Secondo queste considerazioni, Balkis ha studiato il rilascio di diazepam da diverse basi supposte di tipo convenzionale e cavo e ha concluso che i migliori risultati sono stati ottenuti usando glicerolo-gelatina e glicerolo-PEG1540 come basi idrosolubili .

Attualmente, alcuni medici prescrivono supposte o compresse di diazepam vaginale (Valium) per aiutare ad alleviare il dolore della disfunzione del pavimento pelvico, della cistite interstiziale, del dolore vulvare e del dolore sessuale. Ciò causa meno sonnolenza come effetto collaterale che il valium orale, ma tuttavia può ancora produrre la sedazione delicata . Il dosaggio è di solito 5-10 mg di valium composto (in una base di paraffina), iniziando una volta ogni notte e titolando. Una via alternativa alla somministrazione rettale di diazepam può essere considerata la via intravaginale, per considerare il trattamento aggiuntivo del dolore vescicale nella cistite interstiziale. Considerando tutti i fatti sopra menzionati, i pessari vaginali caricati diazepam sono stati formulati e caratterizzati al fine di proporre un approccio terapeutico innovativo per i sintomi dolorosi, caratteristiche della cistite interstiziale .

In particolare, i pessari vaginali carichi di diazepam, descritti in questo studio, sono stati formulati con aggiunta di beta-glucano come eccipiente attivo. Secondo la letteratura, il beta-glucano previene e cura la mucosite attraverso la guarigione delle ferite e la riorganizzazione dei tessuti , e questo aspetto è molto interessante poiché i pazienti affetti da cistite interstiziale mostrano un tessuto mucoso danneggiato con ulcerazioni.

2. Materiali e reagenti

La polvere di Diazepam (DZP) è stata fornita da FIS-SPA (Italia); i pellet di β-glucano (CM-glucan granulate, SD = 0.85) e gelatina (mesh size 20, batch 4767) sono stati acquistati, rispettivamente, da Mibelle Biochemistry e Lapi-Gelatina s.p.a. Il Diazepam è stato ottenuto con autorizzazione ufficiale. Tutti gli altri materiali erano di grado analitico.

2.1. Preparazione dei pessari vaginali DZP

I pessari vaginali caricati sono stati preparati idratando la gelatina in acqua durante la notte. La gelatina è stata riscaldata in un bagno termale ad ultrasuoni, a 85°C, fino alla completa fusione. Allo stesso tempo glicerolo e soluzione acquosa di β-glucano sono stati riscaldati separatamente (a 85°C) e infine mescolati insieme. la miscela di β-glucano-glicerolo è stata aggiunta alla gelatina fusa e agitata vigorosamente per ottenere una formulazione omogenea. Infine, è stata aggiunta la polvere DZP e la formulazione ottenuta è stata sonicata e fusa negli stampi. Anche i pessari placebo sono stati preparati con la stessa procedura senza dipendenza da DZP. Placebo e pessari caricati sono stati preparati secondo la Farmacopea europea (7a edizione). Tutti i lotti, placebo e caricati, sono stati conservati a 4°C e sono stati preparati in triplice copia.

Nella Tabella 1 è stata riportata la composizione dei lotti.

2.2. Contenuto di droga nei pessari vaginali

Il contenuto di DZP è stato determinato utilizzando la tecnica spettrofotometrica con metodo standard esterno. L’analisi è stata eseguita mediante spettrofotometro UV-visibile (Spettrofotometro UV-Vis Agilent 8453). La curva di calibrazione è stata ottenuta considerando campioni placebo e cinque diverse concentrazioni programmate di DZP (6,40-87,06 µg/mL).

Il pessario caricato (3,6 g) è stato trasferito nel flaconcino e sono stati aggiunti 4 ml di etanolo assoluto e il flaconcino è stato posto nel bagno ultrasonico a 37°C fino al completo ammorbidimento. I campioni sono stati agitati a 600 giri / min per 15 minuti al fine di consentire la precipitazione della gelatina, e quindi 1 mL della sospensione, trasferito in un microtubo, è stato centrifugato a 14.000 giri / min, a 24°C per 10 minuti per assicurare la separazione della gelatina al fondo dei microtubi.

Il test colorimetrico è stato eseguito aggiungendo 0,5 ml di surnatante, 1 ml di acido 3,5-dinitrobenzoico e 0,5 ml di idrossido di sodio 7 M . L’assorbanza del campione è stata misurata a 530 nm.

2.3. Valutazione della distribuzione del DZP in formulazioni caricate

Al fine di valutare la distribuzione omogenea del farmaco nei pessari, sono state raccolte diverse parti di ciascun campione: base, corpo e vertice. In particolare, 1,2 g di ciascuna parte sono stati aggiunti all’etanolo assoluto. L’analisi spettrofotometrica è stata determinata dal protocollo sperimentale sopra descritto.

2.4. Valutazione del pH delle formulazioni vaginali

Tutti i campioni, caricati e placebo, sono stati immersi in 2 mL di soluzione tampone fosfato, pH 4.2 a 37°C. Dopo tempi programmati (15, 60 minuti e 4, 6, 24 ore) Sono state effettuate misurazioni del pH al fine di valutare il possibile cambiamento del mezzo di incubazione del pH.

2.5. Studio di rilascio in Vitro

Nel nostro laboratorio è stato opportunamente realizzato un apparato di test in vitro modificato (Figura 1) al fine di simulare condizioni intravaginali e discriminare le prestazioni della formulazione. A tale scopo, le fiale sono state assegnate a un rotore progettato in modo da garantire il movimento del planetario. In particolare, le fiale sono state fissate al rotore conico con un angolo ben definito. L’esperimento è stato impostato in un bagno d’acqua a °C.

Figura 1

Apparecchi di rilascio in vitro: strumento a moto rotatorio per simulare lo sforzo meccanico in un ambiente vaginale.

I pessari caricati (3,6 g) sono stati versati in un flaconcino di vetro in presenza di tampone fosfato pH 4,2 (2 mL) esposto a velocità a 37 giri / min. A orari prestabiliti(2, 5, 7, 15, 25, e 35 minuti) la fase liquida è stata ritirata e mescolata per alcuni minuti al fine di garantire la completa dispersione del diazepam. Le analisi del rilascio del farmaco sono state effettuate con il metodo spettrofotometrico riportato sopra. In particolare, 1 ml di etanolo assoluto è stato aggiunto a 0,5 ml di campione liquido. Dopo agitazione e centrifugazione, 0,5 mL del surnatante sono stati prelevati per eseguire il test colorimetrico. Le aliquote prelevate sono state analizzate spettrofotometricamente a 530 nm (Spettrofotometro UV-Vis Agilent 8453). Tutti gli esperimenti sono stati condotti in triplice copia e sono stati presentati i valori medi.

2.6. Studio di fotostabilità

Il diazepam, secondo la 7a edizione della farmacopea europea, è fotosensibile. Per questo motivo, i pessari sono stati sottoposti alla luce solare artificiale da Suntest XLS + II (Atlas).

Il test è stato effettuato al fine di valutare la possibile interazione tra confezionamento e formulazione. I campioni sono stati conservati in stampo (imballaggio primario) o in vetro (imballaggio di produzione).

Alla fine dello studio i campioni in Suntest sono stati confrontati con gli standard conservati a temperatura ambiente.

Lo strumento è stato impostato secondo la procedura standard europea e precisamente ai seguenti parametri: tempo: 4 ore corrispondente a 192 ore di luce solare, controllo dell’irradiazione: 300-800 nm, irradiazione W / m2: 750, temperatura ambiente: 35°C, nero temperatura standard (BST): 45°C.

3. Risultati e discussione

Il diazepam è una benzodiazepina a lungo attiva con diverse proprietà, come anticonvulsivante, ansiolitico, sedativo miorilassante e amnesico, ma viene anche somministrato nel trattamento di insonnia, convulsioni febbrili, stato epilettico e sintomi di astinenza da alcol. Potrebbe essere somministrato attraverso diverse vie: per via orale, iniezioni IV, soluzioni rettali, gel rettali e supposte. Tuttavia, via orale e via IV, sebbene costituiscano una via di somministrazione semplice e rapida, la prima mostra un assorbimento irregolare e più lento, la seconda, invece, è vincolata dalla presenza di personale medico. Sulla base di questi presupposti e dalla consapevolezza che una formulazione topica, come supposte e ovuli vaginali, potrebbe avere un prompt di assorbimento e di inserimento rapido per il sistema nervoso centrale, un team di esperti urologi hanno proposto vaginali ovuli caricato diazepam, pratico, efficace e privo di effetti collaterali amministrazione forma nel trattamento della cistite interstiziale. Tuttavia, è stata presa in considerazione una dose più bassa di farmaco perché il comitato bioetico locale ha evidenziato la necessità, in una fase clinica I, di iniziare con una dose bassa al fine di prevedere la titolazione ematica del farmaco, valutando e monitorando i suoi effetti clinici e collaterali.

Secondo la Farmacopea, sono state prese in considerazione due diverse formulazioni di pessari con e senza beta-glucano. Il beta-glucano è un polisaccaride con un significativo profilo terapeutico. Le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e cicatrizzanti sono state attribuite a questo polisaccaride e questo rappresenta un razionale scientifico sul suo uso nella formulazione di ovuli vaginali.

La cistite interstiziale infatti è caratterizzata da alterazioni della parete vescicale con arrossamenti e ulcerazioni che il beta-glucano potrebbe essere in grado di guarire. Tuttavia, il beta-glucano contribuisce anche a dare più coerenza alla formulazione.

Numerosi parametri sperimentali consentono di ottenere formulazioni vaginali standardizzate e riproducibili: temperatura di idratazione e tempo di gelatina, tempo di sonicazione, temperatura di produzione, aggiunta di diazepam e stoccaggio pessario. La configurazione delle formulazioni preparate è stata effettuata secondo le condizioni di processo riportate nella Tabella 2.

fase di Set-up Parametri di valutazione
Temperatura di circa 75°C garantisce una completa fusione di tutti gli eccipienti e in assenza di aggregati
Produzione Sonicazione evita la formazione di bolle d’aria (Figura 2(a)), contribuendo all’ottenimento di una dispersione omogenea di diazepam in polvere fusa matrice
riempimento della Muffa è stata eseguita da bilancia analitica al fine di uniformare tenore di massa a circa 3,6 grammi
Storage Ovuli non deve essere esposto alla luce solare e devono essere conservati a 4°C per preservare diazepam attività
Tabella 2
Parametri di formulazione processo di produzione e lo stoccaggio di fase.

I sistemi vaginali, qui proposti, sebbene semplici da riprodurre, erano caratterizzati da una matrice sempre più complessa: una piccola quantità di diazepam viene sospesa in una miscela di gelatina, acqua, glicerina o/e beta-glucano. Di conseguenza, il formulatore deve occuparsi di due aspetti critici: la droga non è distribuita omogeneamente nella matrice, dovuto la sua solubilità moderata nella matrice della base. Il secondo aspetto è che è difficile determinare l’esatta quantità di presente attivo nella formulazione.

Nella Figura 2 sono stati riportati pessari ottenuti con e senza aggiunta di beta-glucano. Le immagini mostrano come diverse formulazioni potrebbero sembrare apparentemente simili a causa della presenza di gelatina che conferisce un caratteristico colore trasparente e giallo ai lotti. Tuttavia, è possibile osservare, nel secondo lotto, diverse bolle d’aria.

Infine, è importante sottolineare che per tutti i lotti è stata registrata una perdita d’acqua, correlata alla temperatura di stoccaggio. È stato ipotizzato uno scambio di vapore acqueo tra matrice e ambiente.

3.1. Contenuto di droga nei pessari vaginali

Per valutare il diazepam caricato nei pessari, è stato istituito un metodo spettrofotometrico. Il metodo proposto per la determinazione attiva nelle compresse e nelle fiale è stato opportunamente adattato alle formulazioni vaginali. Secondo questo metodo colorimetrico, il diazepam produce un prodotto di colore rosso intenso quando reagisce con l’acido 3,5-dinitrobenzoico in mezzo alcalino. Il complesso rosso è chiamato complesso di Meisenheimer e la reazione è chiamata reazione di Janovsky .

Sono state montate tre diverse curve di calibrazione. Nelle figure 3(a) e 3 (b) soluzioni standard di diazepam e soluzione standard sono stati confrontati più lotti di placebo (lotti A o lotti B). Confrontando le curve è possibile osservare che la matrice, fatta di gelatina, beta-glucano e glicerina, è in grado di interferire con la determinazione del diazepam. Infatti in entrambe le figure, i profili delle curve non sono paralleli ma tendono ad incrociarsi. Inoltre, le curve, con aggiunte standard ai pessari, mostrano coefficienti di correlazione sopra, rispettivamente, 0,9954 e 0,9937.

Le curve di calibrazione vengono applicate per determinare il carico di diazepam: La tabella 3 riporta la percentuale del farmaco di lotti di gelatina e beta-glucano, mostrando, rispettivamente, oltre e sottostima del farmaco. Nel primo caso, la perdita di acqua ed eccipiente, con riferimento alla fase di produzione e stoccaggio, spiega una percentuale più elevata di diazepam. D’altra parte, il più basso nei campioni del beta-glucano potrebbe essere spiegato ipotizzando che la struttura del polisaccaride leghi la droga.

Caricato diazepam percentuale Contenuto uniformità (%)
Top Centrale in Basso
Gelatina batch 32% 31% 37%
il Beta-glucano batch 33% 33% 34%
Tabella 3
Caricato efficienza (%) e distribuzione valutazione del diazepam in lotti di gelatina e beta-glucano.

Il diazepam è un farmaco insolubile in acqua e la sua incorporazione nella formulazione vaginale dipende dal processo di preparazione. Al fine di ottenere un carico ottimale di diazepam, sono stati considerati diversi fattori, come eccipienti e parametri di processo. In particolare, è stato osservato che il 2% di beta-glucano aumenta la viscosità della massa fusa e di conseguenza garantisce una distribuzione omogenea della polvere di diazepam. Come riportato nella Tabella 3, infatti, i pessari di gelatina mostrano una percentuale di diazepam più alta sul loro fondo a causa della tendenza alla precipitazione del farmaco. Questo effetto potrebbe essere correlato alla bassa viscosità di questo tipo di formulazione.

Dopo l’aggiunta di farmaci, la sonicazione è uno dei principali parametri di processo che contribuisce ad evitare la formazione di aggregati di farmaci e ad assicurare una buona distribuzione del farmaco.

3.2. Valutazione del pH delle formulazioni vaginali

Secondo molti ricercatori e medici, la modulazione neurale e la trasmissione del dolore nell’IC sono accentuate dalla stimolazione diretta in ambienti a basso pH. Infatti, negli ultimi 20 anni o più, agenti alcalinizzanti nella gestione dei sintomi simili alla cistite sono stati utilizzati con buoni risultati. Tuttavia, recentemente, diversi studi hanno rivalutato la relazione tra pH urinario e sintomi della cistite, concludendo che non vi era alcuna relazione tra loro per un intervallo tra pH 5.0–8.0. Pertanto, alla luce delle precedenti discussioni scientifiche, è estremamente importante, in fase preclinica, determinare i cambiamenti di pH della formulazione topica durante la loro disaggregazione.

Nella Figura 4 sono riportati i valori di pH del mezzo di incubazione dei pessari. Dalle cifre risulta evidente che il pH di tutte le formulazioni mantiene, subito dopo 15 minuti, valori a ~5. Questi valori debolmente acidi sono attribuiti alla gelatina, ottenuta dall’idrolisi alcalina. In effetti, le stesse cifre mostrano un profilo costante fino alle ore 24.

Figura 4

Valutazione del pH dei lotti pessari a orari prestabiliti, incubati in tampone fosfato 4.2.

3.3. Lo studio in vitro del rilascio di diazepam dai pessari

Lo studio in vitro del rilascio è stato effettuato facendo uso del tampone fosfato pH 4,2 come mezzo preliminare di dissoluzione per simulare il pH fisiologico dell’ambiente vaginale.

I profili di rilascio di diazepam dai pessari vaginali sono mostrati nella Figura 5. Come è possibile osservare dalle figure, i lotti di beta-glucano e gelatina rilasciano completamente il farmaco a 15 e 25 minuti, rispettivamente. In particolare, i pessari di gelatina rilasciano circa il 40% di diazepam subito dopo 2 minuti contro circa l ‘ 8% dei campioni di beta-glucano. La figura 5 dimostra anche che, probabilmente a causa del meccanismo di inclusione del farmaco nella rete polisaccaridica, il beta-glucano consente un rilascio graduale del farmaco dalla matrice secondo la discussione precedente. Inoltre, dopo il raggiungimento del plateau, i lotti di gelatina mantengono un profilo elevato (~100%), mentre quelli di beta-glucano mostrano valori di diminuzione (80%), probabilmente a causa di una presunta interazione farmaco-polisaccaride.

Figura 5

Profili di rilascio cumulativo di diazepam nel fosfato tampone pH 4.2.

I profili di rilascio del farmaco sono concordati con il test di disaggregazione precedente (dati non riportati). Infatti, i pessari di beta-glucano disaggregano completamente a 30 minuti, 10 minuti in più rispetto a quelli di gelatina.

3.4. Studio di fotostabilità

È stata recentemente riportata fotosensibilità associata alle benzodiazepine . La linea guida tripartita armonizzata ICH 10 e la recente bozza di guida FDA affermano che il test della luce dovrebbe essere parte integrante dello stress test. Pertanto, è interessante testare la stabilità delle condizioni di stress fotochimico diazepam. Gallardo et al. osservato che, dopo esposizione alla luce, prodotti di degradazione formata. Sulla base di queste considerazioni tutte le formulazioni vaginali sono state sottoposte ad irradiazione UV-visibile al fine di verificare l’effetto di screening della muffa sul pessario e, quindi, sul farmaco.

Come è possibile osservare nella Tabella 4, indipendentemente dal tipo di lotto, tutti i campioni sottoposti a condizioni accelerate e conservati in stampo, mostrano una diminuzione della quantità di farmaco dovuta al potere di degradazione delle irradiazioni sul diazepam, ma anche, a causa di una possibile interazione diazepam-packaging. In Farmacopea è stato riferito che il cloruro di polivinile, quando è un costituente della confezione per infusione, potrebbe interagire con il diazepam e conseguentemente adsorbirlo.

condizioni Standard Accelerato condizioni
Gelatina di esempio Formulazione
in polimerico stampo
Formulazione in vetro (campione standard)
il Beta-glucano di esempio Formulazione polimerica stampo
Formulazione in vetro (standard campione)
Tabella 4
Fotodegradazione di diazepam dopo l’esposizione ai raggi UV: percentuale di quantità di droga in lotti memorizzati nella forma, e in lotti memorizzati nella produzione di contenitore (vetro borosilicato).

Infine, è interessante sottolineare che i campioni di beta-glucano hanno mantenuto la loro struttura e forma alla fine del test, invece, i pessari di gelatina appaiono completamente fusi, probabilmente a causa della mancanza di agente di consistenza, come beta-glucano. Ciò conferma che il polisaccaride garantisce una coerenza e un lento rilascio del farmaco dalla formulazione, appena osservato sopra.

4. Conclusioni

In questo studio, un interessante farmaco insolubile in acqua per la cura del dolore alla vescica nella terapia della cistite interstiziale è stato caricato in una formulazione topica, semplice da amministrare e senza effetti collaterali sul sistema centrale.

In alternativa alla formula classica riportata alla Farmacopea ufficiale, questo lavoro suggerisce pessari vaginali con aggiunta di polisaccaridi con notevoli proprietà terapeutiche e tecnologiche. La scelta dell’aggiunta di polisaccaridi sembra contribuire con successo al raggiungimento della manipolazione di pessari con buone caratteristiche organolettiche, quando il farmaco è distribuito in modo omogeneo in una matrice.

Inoltre, l’apparecchio drug release test, progettato nei nostri laboratori, permette di simulare lo stress meccanico in un ambiente vaginale. In particolare, questo apparecchio presenta diversi vantaggi rispetto al test ufficiale. Innanzitutto il volume del mezzo di dissoluzione richiesto e la geometria del sistema assicurano condizioni in vivo. Inoltre, in queste condizioni, anche la quantità di farmaco estremamente bassa può essere facilmente quantificata.

Nonostante tale dissoluzione volume medio è piccolo ma coerente con la letteratura, pessari sciolto e rilasciato completamente il farmaco entro 30 minuti, garantendo probabilmente una rapida alterazione campioni efficacia farmacologica in termini di proprietà organolettiche ed efficacia farmacologica.

I risultati promettenti ottenuti in questo studio rappresentano l’opportunità di sviluppare uno studio clinico, quando è possibile valutare la sua efficacia terapeutica sui pazienti con cistite interstiziale.

Conflitto di interessi

Questo lavoro, qui presentato, non presenta alcun conflitto di interessi.

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato.