Dare all’acido valproico una priorità più alta nei pazienti bipolari

Leggiamo con interesse l’articolo di David N. Osser, MD, ” Acido valproico: abusato nel disturbo bipolare?”. Altri autori hanno fatto eccezione all’approccio simile della linea guida bipolare dell’Istituto nazionale per l’assistenza sanitaria e l’eccellenza (NIZZA) all’acido valproico (VPA), vale a dire per evitare questo farmaco nelle donne in età fertile.1,2 In effetti, pensiamo che dare a VPA una priorità così bassa per tutti i pazienti con bipolare sembra una risposta eccessiva ai limiti di VPA, in quanto questo medicinale può essere efficace e ben tollerato nei maschi, così come nelle femmine non in età fertile (specialmente nelle femmine molto giovani o più anziane). Certo, la VPA deve avere una priorità estremamente bassa nelle donne in età fertile a causa degli importanti rischi di ritardi dello sviluppo neurologico e dell’ovaio policistico. L’articolo sottolinea correttamente questo fatto; tuttavia, non riesce a notare informazioni attenuanti come i trattamenti per questi ultimi includono contraccettivi ormonali.

L’articolo ha dichiarato che gli ultimi 2 studi VPA erano negativi, e VPA ha una piccola dimensione effetto nella mania acuta.3-5 Tuttavia, anche se gli ultimi 2 studi controllati erano negativi, forse a causa di limitazioni metodologiche, divalproex sodium e divalproex sodium extended release sono attualmente approvati dalla FDA per il trattamento della mania acuta in monoterapia, in considerazione dell’efficacia dimostrata dai precedenti risultati sugli adulti.6,7 Inoltre, 1 studio negativo dal punto di vista dell’efficacia è risultato positivo dal punto di vista della sicurezza (piuttosto che dell’efficacia) nei bambini e negli adolescenti.8

L’articolo ha correttamente sottolineato che VPA non è stato approvato dalla FDA per il trattamento di mantenimento bipolare. Tuttavia, ciò potrebbe essere dovuto al progetto “non arricchito” (per la risposta acuta al valproato) dello studio di mantenimento bipolare VPA.9 In effetti, la VPA può essere un trattamento di mantenimento bipolare efficace se si utilizza un design” arricchito ” (per la risposta acuta al valproato).10 Può essere difficile collegare la logica allo stato di approvazione della FDA dei farmaci, poiché diversi antipsicotici di seconda generazione (SGA) sono già stati approvati dalla FDA per aggiungere al VPA (o al litio) nel trattamento bipolare di mantenimento resistente ai farmaci. Inoltre, lurasidone è stato approvato dalla FDA per aggiungere a VPA (o litio) nella depressione bipolare acuta resistente al trattamento.

Il pezzo ha osservato che alcuni piccoli studi (4 studi con 142 partecipanti) sono stati coerenti con l’efficacia di VPA nella depressione bipolare acuta.11,12 Tuttavia, in assenza di incentivi economici, potrebbe essere improbabile che venga intrapreso uno studio più ampio sulla depressione bipolare acuta VPA.

La VPA può essere più efficace del litio nella mania bipolare con disforia.Questa è una considerazione importante, data l ‘importanza degli stati misti bipolari in DSM-IV-TR14 e l’ importanza emergente della depressione mista in DSM-5.0.15

Studi testa a testa suggeriscono un aumento di peso maggiore con valproato rispetto ad olanzapina, come osservato nell ‘ articolo. Tuttavia, olanzapina (anche con fluoxetina) è stata evitata più ampiamente del valproato a causa del rischio di aumento di peso e di anomalie metaboliche.

L’articolo affermava che il suicidio (suicidio o tentativo di suicidio) era due volte più probabile con VPA rispetto ai controlli. Tuttavia, questa affermazione è problematica se il litio (che ha effetti anti-suicidio) è l’agente di controllo. Anche rispetto al placebo, il numero di eventi di suicidio era troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull’effetto VPA sul suicidio. Tuttavia, la FDA ha incluso un avvertimento di suicidio anticonvulsivante per valproato e altri anticonvulsivanti (inclusa la carbamazepina).Carbamazepina sembra essere una cattiva opzione per le donne in età fertile in quanto comporta anche teratogenicità (compresa la spina bifida) e ha molteplici interazioni farmacologiche (tra cui interferire con l’efficacia contraccettiva ormonale).16-18

La disfunzione epatica e, meno comunemente, la pancreatite, la trombocitopenia e le ovaie policistiche sono altri problemi di effetti avversi significativi con VPA, come spiegato nell’articolo. Anche se questo è vero, rende anche chiaro in chi VPA deve essere attentamente evitato—donne in età fertile, pazienti con piastrine basse, e transaminasi epatiche oltre il doppio del limite superiore della norma.

L’articolo affermava correttamente che la VPA era ampiamente utilizzata nel trattamento del disturbo bipolare e, infatti, in un rapporto multicentrico pubblicato di recente, tra cui pazienti americani (Stanford) e italiani (Milano) con disturbo bipolare, era lo stabilizzatore dell’umore individuale più comune (33% del campione complessivo). In particolare, l’uso individuale di VPA è stato più elevato a Milano rispetto a Stanford sia per i pazienti con BDI (44,4% rispetto a 35,9%) che per BDII (26,9% rispetto a 11,3%); i pazienti con BDI avevano tassi significativamente più alti di assunzione di VPA rispetto a quelli con BDII (40,1% rispetto a 17,5%).19

Sebbene VPA abbia utilità nel disturbo bipolare, siamo d’accordo che i medici dovrebbero pensare al litio, agli antipsicotici di seconda generazione, alla lamotrigina e alla carbamazepina in modo prominente nella scelta dei farmaci per i pazienti con disturbo bipolare.

È professore associato di psichiatria presso l’Università degli Studi di Milano e Direttore della Clinica Psichiatrica dell’Ospedale Luigi Sacco-Polo Universitario di Milano. È anche consulente scientifico presso il Dipartimento di Psichiatria e Scienze Comportamentali della Stanford University e Co-presidente dell’International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). Macellaro è residente in psichiatria presso l’Università degli Studi di Milano. Dr Ketter è professore di psichiatria e scienze comportamentali, e fondatore e capo della clinica disturbo bipolare presso la Stanford University.

1. Curtis D, Kerr M. Le belle raccomandazioni per il trattamento con valproato non sono di aiuto. Br J Psichiatria. 2005;186:447.

2. Vasudev K, Idromele A. Uso di valproato in donne in età fertile: linee guida bipolari pre-e post-NICE. Arch Womens Ment Salute. 2010;13(4):371-2.

3. Kowatch RA, Scheffer RE, Monroe E, Delgado S, Altaye M, Lagory D. Studio controllato con placebo di acido valproico contro risperidone in bambini di età compresa tra 3 e 7 anni con disturbo bipolare I. J Bambino Adoresc psicofarmacolo. 2015;25(4):306-13.

4. Hirschfeld RM, Bowden CL, Vigna NV, Wozniak P, Collins M. Uno studio multicentrico randomizzato, controllato con placebo sul rilascio prolungato di sodio divalproex nel trattamento acuto della mania. J Clin Psichiatria. 2010;71(4):426-32.

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8. Wagner KD, Redden L, Kowatch RA, Wilens TE, Segal S, Chang K, et al. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di divalproex a rilascio prolungato nel trattamento del disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti. J Am Acad Bambino Adoresc Psichiatria. 2009;48(5):519-32.

9. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F, et al. Uno studio randomizzato, controllato con placebo di 12 mesi di divalproex e litio nel trattamento di pazienti ambulatoriali con disturbo bipolare I. Gruppo di studio sulla manutenzione di Divalproex. Arch Gen Psichiatria. 2000;57(5):481-9.

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14. Associazione Psichiatrica Americana. Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quarta Edizione, Revisione del testo (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association; 2000.

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16. Ketter TA, Posta RM, Worthington K. Principi di interazioni farmacologiche clinicamente importanti con carbamazepina. Parte I. J Clin Psicofarmacolo. 1991;11(3):198-203.

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19. Dell’Osso B, Cremaschi L, Arici C, et al. Farmacoterapia differenziale di base nel disturbo bipolare I contro bipolare II e nei pazienti europei contro americani non in un episodio sindromico. Int Clin Psicofarmacolo. 2019;35:8-18.

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