Un Caso di Resistenza all’Ormone Tiroideo con Tiroidite Cronica: la Scoperta di una nuova Mutazione (I54V)

Abstract

Resistenza all’ormone tiroideo (RTH) è una malattia rara caratterizzata da tessuto variabile iporeattività di ormone tiroideo, di solito causata da mutazioni nella tiroide ormone recettore beta (TRß). È stato riportato che il siero di pazienti con RTH è privo di auto-anticorpi contro la tireoglobulina (Tg) e la perossidasi tiroidea (TPO), tranne in rari casi in cui è presente anche una tiroidite autoimmune casuale. Descriviamo una ragazza di 13 anni con tiroidite cronica e RTH. Questo paziente aveva aumentato il T3 libero plasmatico, il T4 libero ai limiti superiori con TSH non soppresso. Aveva manifestazioni periferiche di eccesso di ormone tiroideo, ipertensione e accelerazione della crescita. Gli anticorpi anti-TPO sono risultati positivi. L’analisi della sequenza del gene TRß è stata eseguita e ha rivelato una nuova mutazione I54V nell’esone 4. La stessa mutazione è stata trovata anche nella madre e in due sorelle asintomatiche. La presentazione clinica del nostro paziente non è abituale in RTH perché il ritardo della crescita è frequentemente riportato in questa sindrome. L’associazione tra RTH e tiroidite complicano la gestione dell’ipotiroidismo.

1. Introduzione

La resistenza agli ormoni tiroidei (RTH) è una malattia rara e solitamente autosomica dominante caratterizzata da una ridotta reattività dei tessuti bersaglio agli ormoni tiroidei. Dal momento che Refetoff et al. descritto questa sindrome nel 1967, sono stati identificati oltre 1000 casi .

La secrezione dell’ormone tiroideo è stimolata dall’ormone stimolante la tiroide (TSH), stesso sotto un feedback negativo dagli ormoni tiroidei. L’RTH è caratterizzato da alti livelli di ormone tiroideo circolante e valore inappropriato o elevato di TSH.

Precedentemente, RTH era suddiviso in RTH generalizzato (GRTH) e RTH ipofisario (PRTH) . PRTH è estremamente raro e, in generale, la sua diagnosi è fatta in gran parte sulla base della presenza dei segni clinici e dei sintomi dell’ipertiroidismo . Sulla base di sintomi e segni, questa sottoclassificazione non ha una base logica perché queste due presentazioni si incontrano in individui con la stessa mutazione .

Il legame tra RTH e il gene TRß è stato trovato nel 1988 . Da allora, circa 100 mutazioni sono state rilevate in questo gene . È stato riportato che il siero di pazienti con RTH è privo di autoanticorpi contro la tireoglobulina (Tg) e la perossidasi tiroidea (TPO), tranne nei rari casi in cui è presente anche una tiroidite autoimmune casuale .

In questo studio, descriviamo una ragazza di 13 anni con tiroidite cronica e RTH. Aveva manifestazioni di eccesso di ormone tiroideo periferico, ipertensione, accelerazione della crescita, secrezione inappropriata di TSH e aumento degli anticorpi anti-TPO. L’analisi genetica ha rivelato una nuova mutazione I54V in exon4 del gene TRß. Questa mutazione è stata trovata nel caso indice, sua madre e due sorelle asintomatiche.

2. Case Report

Una ragazza di 13 anni è stata osservata nel 2007 a causa di ipertensione trattata dal 2005 con Acebutololo 400 mg/die e Captopril 50 mg/die. Ha avuto una nascita a termine, seguita da uno sviluppo normale durante il periodo neonatale. Quando è stata vista per la prima volta nella nostra clinica, pesava 67 kg (>97 percentile), la sua altezza era di 174 cm (+3 SD), la sua pressione sanguigna era di 150/10 mmHg e la sua frequenza cardiaca era di 90 battiti/min. La ghiandola tiroidea era normale, ma presentava sintomi clinici di ipertiroidismo (tremore delle dita e pelle umida) ma nessun segno o sintomo oculare. Non aveva precedenti familiari di malattie della tiroide. A quel tempo, i suoi test di funzionalità tiroidea rivelavano T4 libero, 17,9 rispetto a 25 pmol/L (intervallo normale 10,3–24,4) e TSH, 7,84 rispetto a 5,68 µUI/mL (intervallo normale 0,4–4,0). Questi test sono stati controllati da test radioimmunologici e le indagini hanno mostrato T4 libero, 15,2 pmol/L (intervallo normale, 11-25), T3 libero, 9,5 pmol/L (intervallo normale, 3,9–6,8) e TSH, 18,5 µUI / mL. (range di normalità, 0.17-4.0). Tutte le altre cause di ipertensione secondaria sono state eliminate (cause renali, sindrome di Cushing, acromegalia, feocromocitoma e ipermineralocorticismo). Gli anticorpi anti-TPO (238 UI / mL) sono risultati positivi, suggerendo una lieve tiroidite cronica. L’ecografia non ha mostrato gozzo ma una tiroide eterogenea. Tutti i membri della famiglia avevano livelli normali di FT4 e TSH (Tabella 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µUI/mL)
Il paziente indice Vedi il testo e la Tabella 2
Padre 13.1 1.03
Madre 17.6 3.86
1 sorella 17.8 1.53
2 ° sorella 17.8 2.31
3 ° sorella 17.4 1.55
4 sorella 18.3 1.49
5 sorella 20.2 1.9
range di normalità 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabella 1
risultati Biochimici membri della famiglia.

Il livello di TSH α-subunità era 0,33 µIU / mL (intervallo, 0,05–0,9) e il rapporto TSH α-subunità/TSH era 1. La risonanza magnetica della regione sellar non ha mostrato risultati anormali (Figura 1). L’analisi della sequenza del gene TRß è stata eseguita nel caso indice, entrambi i suoi genitori, le sue cinque sorelle e i suoi quattro nipoti. Tutti i membri hanno dato il loro consenso informato a partecipare a questo studio. Il DNA dei leucociti è stato estratto da campioni di sangue utilizzando metodi standard. Il risultato ha rivelato una nuova mutazione I54V in exon4 del gene TRß con una sostituzione di isoleucina per valina e al paziente è stato diagnosticato un caso di sindrome THR. La stessa mutazione è stata riscontrata anche nella madre e in due sorelle asintomatiche (Figura 2).

Figura 1

Risonanza magnetica della regione sellar del nostro paziente: nessun risultato anormale.

Figura 2

Pedigree della famiglia.

Propranololo (20 mg bid) ed Enalapril (20 mg/die) sono stati somministrati alla nostra paziente e i suoi sintomi di ipertensione e ipertiroidismo sono stati controllati.

I test periodici di funzionalità tiroidea durante il follow-up hanno mostrato FT4 al limite superiore con TSH non soppresso fino a settembre 2009. Nel gennaio 2010, il paziente ha presentato sintomi di ipotiroidismo: aumento di peso e mentazione lenta e presenza di ipotiroidismo periferico: FT4 a 4,31 pmol / L e TSH a 242,4 µUI / mL (Tabella 2). Il nostro paziente presenta quindi una rara associazione di THR con tiroidite cronica. Trattati con levotiroxina (100 µg/die), i suoi ultimi test di funzionalità tiroidea (maggio 2010) erano normali: FT4, 15,57 pmol/L e TSH, 2,34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (range di normalità)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (osservazione/mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH gamma) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol/L)) 9.5
FT3 (range di normalità) 3.9 – 6.8
Tabella 2
l’Evoluzione della biochimica risultati dell’indice paziente.

3. Discussione

Il nostro caso indice aveva alti livelli di FT3, FT4 al limite superiore, mancanza inappropriata di soppressione del TSH e sintomi clinici di ipertiroidismo. Il rapporto TSH α-subunità / TSH era 1, e la risonanza magnetica non ha mostrato adenoma pituitario. Questi risultati escludono la possibilità di adenoma ipofisario che produce TSH e suggeriscono la presenza di RTH.

RTH si trova in circa 1 caso ogni 40.000 nati vivi . L ‘ insorgenza familiare di RTH è stata documentata in circa il 75% dei casi . L’ereditarietà è solitamente autosomica dominante e la trasmissione era chiaramente recessiva in una sola famiglia .

RTH è classificato in due fenotipi: GRTH e PRTH. I pazienti con GRTH sono tipicamente eutiroidei o ipotiroidei, mentre i pazienti con PRTH (come il nostro paziente) sono solitamente ipermetabolici . Non si osservano differenze nei livelli assoluti di TSH o ormone tiroideo libero nei pazienti con GRTH rispetto ai pazienti con PRTH. Un meccanismo molecolare per spiegare questi due fenotipi clinici si è dimostrato sfuggente e molti autori hanno concluso che fanno parte di uno spettro dello stesso disturbo .

I recettori dell’ormone tiroideo (TRs) sono fattori di trascrizione ligando-dipendenti, che mediano le attività biologiche di T3. I TR sono codificati dai geni THRA e THRB, che si trovano rispettivamente sui cromosomi 3 e 17 . Sebbene THRA1 e THRB1 siano espressi in modo ubiquitario, THRA1 è espresso principalmente nel cuore, nelle ossa e nel cervello, mentre THRB1 è più abbondante nel fegato, nei reni e nella tiroide. L’espressione THRB2 è limitata all’ipofisi, all’ipotalamo, alla retina e all’orecchio interno e l’espressione THRB3 è stata rilevata principalmente nel cuore e nei reni .

La maggior parte dei casi di RTH sono causati da mutazioni nel gene THRB. Tuttavia, RTH senza un difetto THRB strutturale si verifica in circa il 10% dei casi . Dal momento che la prima dimostrazione di non-TR RTH , 29 soggetti appartenenti a 23 diverse famiglie sono stati identificati .

È stato postulato che un cofattore che interagisce con THR possa essere responsabile della manifestazione di RTH . I soggetti con la stessa mutazione possono presentare fenotipi diversi come la nostra paziente e le sue due sorelle, suggerendo la modulazione delle azioni dell’ormone tiroideo da altri fattori.

I pazienti che presentano un’apparente resistenza ipofisaria selettiva sono i più difficili da gestire. Se presentano caratteristiche ipertiroidee a livelli tissutali (come il nostro paziente), generalmente richiedono un trattamento per ridurre i livelli elevati di ormone tiroideo. L’acido 3,5,3 ‘ – triiodotiroacetico (TRIAC), un metabolita fisiologico del T3, può ridurre i livelli di TSH e di ormone tiroideo endogeno e alleviare i sintomi . Tuttavia, l’efficacia del TRIAC è variabile e il suo effetto sulla frequenza cardiaca è spesso minimo, probabilmente perché la diminuzione dei livelli di ormone tiroideo è compensata dall’effetto tiromimetico intrinseco del farmaco. Il nostro paziente non ha ricevuto TRIAC e i suoi sintomi di ipertiroidismo sono migliorati dopo il trattamento con propranololo.

Raramente è riportata tiroidite autoimmune concomitante in pazienti con RTH . Poiché la nostra paziente era positiva agli anticorpi anti-TPO, le abbiamo diagnosticato un RTH con tiroidite autoimmune casuale. Questa tiroidite può spiegare la mancanza di elevazione importante di FT4. L’ipotiroidismo che ha sviluppato nel 2010 è dovuto all’aggravamento della tiroidite cronica e al trattamento richiesto con l’ormone tiroideo.

In conclusione, abbiamo descritto la storia di 3 anni di una ragazza con RTH e tiroidite cronica. Ha mostrato un particolare fenotipo che includeva ipertiroidismo clinico, ipertensione e crescita accelerata, senza gozzo o segni oculari. Questa presentazione clinica non è abituale in RTH perché ritardo della crescita è frequentemente riportato in questa sindrome. L’associazione tra RTH e tiroidite complica la gestione dell’ipotiroidismo perché la concentrazione di TSH non può essere un marker affidabile nel monitoraggio della terapia sostitutiva con ormone tiroideo.

Il nostro paziente ha una nuova mutazione I54V nel gene TRB. Sua madre e le sue due sorelle erano asintomatiche anche se hanno la stessa mutazione, e hanno bisogno di un follow-up a lungo termine per l’eventuale comparsa di una funzione tiroidea anormale.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano il professor Patrice Rodien, il professor Yvef Malthiery e la dottoressa Frederique Favagner (Ospedale di Angers, Francia) per il loro aiuto nello studio molecolare e il professor Rafik Boukhris (Endocrinologia, Tunisi) per la sua assistenza in questo lavoro.

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