Valsartan 160 mg capsule

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, semplici, codice ATC: C09CA03.

Valsartan è un antagonista del recettore dell ‘ angiotensina II (Ang II) attivo per via orale, potente e specifico. Agisce selettivamente sul sottotipo del recettore AT1, che è responsabile delle azioni note dell’angiotensina II. L ‘aumento dei livelli plasmatici di Ang II in seguito al blocco del recettore AT1 con valsartan può stimolare il recettore AT2 non bloccato, che sembra controbilanciare l’ effetto del recettore AT1. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale al recettore AT1 e ha molta (circa 20.000 volte) maggiore affinità per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Non è noto che Valsartan si leghi o blocchi altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II), che converte l’Ang I in Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non vi è alcun effetto sull ‘ace e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’ angiotensina II siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente inferiore (P < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (2,6% versus 7,9% rispettivamente). In uno studio clinico su pazienti con una storia di tosse secca durante la terapia con ACE inibitore, il 19,5% dei soggetti trattati con valsartan e il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno manifestato tosse rispetto al 68,5% di quelli trattati con un ACE inibitore (P < 0,05).

Ipertensione

La somministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione comporta una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione di una singola dose orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e il picco di riduzione della pressione arteriosa viene raggiunto entro 4-6 ore. L ‘ effetto antipertensivo persiste oltre 24 ore dopo la somministrazione. Durante la somministrazione ripetuta, l ‘ effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e gli effetti massimi sono raggiunti entro 4 settimane e persistono durante la terapia a lungo termine. In combinazione con idroclorotiazide, si ottiene una significativa riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa.

La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione rebound o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell’escrezione urinaria di albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) rispetto ad amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti diabetici di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 µ g/min; amlodipina: 55.4 µ g/min), pressione sanguigna normale o alta e con funzione renale preservata (creatinina ematica <120 µ mol/l). A 24 settimane, UAE è stato ridotto (p<0,001) del 42% (-24,2 µ g/min; 95% IC: da -40,4 a -19,1) con valsartan e circa il 3% (-1,7 µ g/min; 95% IC: da -5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante tassi simili di riduzione della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.

Lo studio valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) ha ulteriormente esaminato l’efficacia di valsartan nella riduzione degli EAU in 391 pazienti ipertesi (BP=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µ g / min; 20-700 µ g / min) e funzione renale preservata (creatinina sierica media = 80 µ mol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle 3 dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan per ridurre gli Emirati Arabi Uniti nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. A 30 settimane, la variazione percentuale negli Emirati Arabi Uniti è stata significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (IC al 95%: da 22 a 47%) e del 44% con valsartan 320 mg (IC al 95%: da 31 a 54%). Si è concluso che 160-320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente rilevanti negli Emirati Arabi Uniti in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

infarto miocardico Recente

Il VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) è stato condotto uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco, condotto in 14,703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (che si manifesta come una frazione di eiezione ≤ 40% entro il radionuclide ventricolografia o ≤ 35% da ecocardiografia o ventricolare contrasto angiografia). I pazienti sono stati randomizzati entro 12 ore a 10 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi di infarto miocardico a valsartan, captopril o alla combinazione di entrambi. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di mortalità per tutte le cause.

Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è risultata simile nei gruppi valsartan (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartan+captopril (19,3%). La combinazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriori benefici rispetto a captopril da solo. Non c’è stata differenza tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base all’età, al sesso, alla razza, alle terapie basali o alla malattia di base. Valsartan si è dimostrato efficace anche nel prolungare e ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, l’infarto miocardico ricorrente, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint composito secondario.

Il profilo di sicurezza di valsartan era coerente con il decorso clinico dei pazienti trattati in fase post-infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni dovute a vari tipi di disfunzione renale si sono verificate nell ‘1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’ 1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Una valutazione della funzionalità renale deve essere inclusa nella valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico.

Non c’è stata differenza nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità cardiovascolare o nella morbilità quando i beta-bloccanti sono stati somministrati insieme alla combinazione di valsartan+captopril, valsartan da solo o captopril da solo. Indipendentemente dal trattamento, la mortalità è stata più bassa nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il beneficio noto dei beta-bloccanti in questa popolazione è stato mantenuto in questo studio.

insufficienza Cardiaca

Val-HeFT è stato condotto uno studio randomizzato, controllato, multinazionale sperimentazione clinica di valsartan rispetto a placebo su morbilità e mortalità in 5,010 classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), di insufficienza cardiaca pazienti che ricevono la terapia usuale con LVEF <40% e ventricolare sinistra interna del diametro diastolico (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE-inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di quasi due anni. La dose media giornaliera di valsartan Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo alla morte) e mortalità composita e morbilità per insufficienza cardiaca (tempo al primo evento morboso) definiti come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione di agenti inotropi o vasodilatatori per via endovenosa per quattro ore o più senza ospedalizzazione.

In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE inibitore (n=366), i benefici di morbilità sono stati maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: -6% al 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio di mortalità e morbilità composito è stato significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno mostrato un miglioramento significativo nella classe NYHA e segni e sintomi di insufficienza cardiaca, inclusi dispnea, affaticamento, edema e rantoli rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan avevano una migliore qualità di vita, come dimostrato dalla variazione del punteggio Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life rispetto al basale all ‘ endpoint rispetto al placebo. La frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan è risultata significativamente aumentata e LVIDD significativamente ridotta rispetto al basale all ‘ endpoint rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L ‘ effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, condotti su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 6 anni. Disturbi renali e urinari e obesità sono state le condizioni mediche sottostanti più comuni che potenzialmente contribuiscono all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi.

esperienza Clinica nei bambini o sopra i 6 anni di età

In uno studio clinico che coinvolge 261 ipertesi pazienti pediatrici da 6 a 16 anni di età, i pazienti che pesavano <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (basse, medie e alte dosi), e i pazienti che pesavano ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (basse, medie e alte dosi). Alla fine di 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Complessivamente, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10, 12 mm Hg rispetto al basale, rispettivamente. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati a continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o sono passati al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere dosi medie e alte di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle è stata inferiore di -4 e -7 mm Hg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nei pazienti trattati con valsartan a basso dosaggio, la pressione arteriosa sistolica a valle è risultata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Complessivamente, l ‘ effetto antipertensivo dose-dipendente di valsartan è risultato coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 18 anni, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere valsartan o enalapril compresse per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥18 kg e < 35 kg hanno ricevuto valsartan 80 mg o enalapril 10 mg; quelli tra ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto valsartan 160 mg o enalapril 20 mg; quelli ≥80 kg hanno ricevuto valsartan 320 mg o enalapril 40 mg. Le riduzioni della pressione arteriosa sistolica sono state comparabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mm Hg) (valore p di non inferiorità <0,0001). Risultati coerenti sono stati osservati per la pressione diastolica con riduzioni di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg rispettivamente con valsartan ed enalapril.

In un terzo studio clinico in aperto, che ha coinvolto 150 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni, i pazienti eleggibili (pressione sistolica ≥95 ° percentile per età, sesso e altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare la sicurezza e la tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno anche ricevuto contemporaneamente farmaci antipertensivi. I pazienti sono stati dosati in base alle loro categorie di peso per le dosi iniziali e di mantenimento. I pazienti di peso >18 – < 35 kg, ≥35 – < 80 kg e ≥ 80 – < 160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate a 80 mg, 160 mg e 320 mg rispettivamente dopo una settimana. Una metà dei pazienti arruolati (50,0%, n=75) aveva CKD con il 29,3% (44) dei pazienti con CKD allo stadio 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1, 73m2) o allo stadio 3 (GFR 30-59 mL/min/1, 73m2). Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg nei pazienti con CKD (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg nei pazienti senza CKD (basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale della PA (sia sistolica che diastolica BP <95 ° percentile) era leggermente più alta nel gruppo CKD (79,5%) rispetto al gruppo non CKD (72,2%).

Esperienza clinica in bambini di età inferiore ai 6 anni

Sono stati condotti due studi clinici in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. In questi studi non sono stati arruolati bambini di età inferiore a 1 anno. Nel primo studio, l ‘ efficacia di valsartan è stata confermata rispetto al placebo, ma non è stato possibile dimostrare una dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate a una maggiore riduzione della PA, ma la tendenza dose-risposta non ha raggiunto la significatività statistica e la differenza di trattamento rispetto al placebo non è stata significativa. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).

L ‘Agenzia europea dei medicinali ha rinunciato all’ obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nello scompenso cardiaco e nello scompenso cardiaco dopo infarto miocardico recente. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Due ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Telmisartan in corso da solo e in associazione con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno end-organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE – inibitori e bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDINE (Aliskiren Prova nel Diabete di Tipo 2 Mediante Malattia Cardiovascolare e Renale Endpoint) è stato uno studio progettato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren per una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattie cardiovascolari, o entrambi. Lo studio è stato terminato precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte CV e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.

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