バルプロ酸

12.13.2.3バルプロ酸

VPA(Depakene™)は1978年にAEDとして承認されました。 通常の成人用量は1000−3000mg day−1であり、有効血漿濃度は50-120μ g ml-1である(Bazil and Pedley2003)。 これは、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、スナネズミ、および霊長類において催奇形性であることが実証されており、主に骨格系、頭蓋顔面領域、腎臓、および神経管の奇形を誘発した(Schardein2000)。 ヒトにおける奇形の最初の報告の中には、NTDsの増加に関するRobert and Guibaud(1982)の報告があった。 その報告以来、多くの疫学的研究が、VPAによって誘発される催奇形性、特にNtdの増加を実証している(Alsdorf and Wyszynski2 0 0 5;Eadie2 0 0 8;Genton e t a l. 2006;Perucca2005;Samren et al. 1997, 1999). Koren et alによる最近のレビュー。 (2006)は、NTDs以外の主要な奇形もVPAによって誘導されることを示唆した。 北米のAed妊娠登録簿で収集されたデータの分析はまた、妊娠中にVPAを摂取した場合の奇形の全体的なリスク増加を示している(Wyszynski et al. 2005).

いくつかの研究で、VPAの高用量で奇形のリスクが増加することが判明しています。 Mawer et al. (2002)は、Meadorらが行ったように、VPA用量の増加に伴って奇形の増加率を報告した。 (2006). アルタマ他 (2005)は、VPA用量が1500mg day−1より大きい場合に、奇形を有する子供を有するオッズ比がほぼ3倍増加することにより、VPA用量の有意な効果を見出した。 2003年の報告では、Vajda et al. (2003)は、奇形を有する小児を生じる妊娠では2081mgの平均VPA用量を観察し、先天性欠損のない妊娠では1149mgを観察した;彼らは、CBZ、PHT、またはLTGについての用量反応を観察しなかった(Vajda et al. 2003). 2004年の後の報告では、彼らは、奇形を有する乳児の母親では1975mg日−1の平均VPA用量を観察し、構造的欠陥を有さなかった乳児の母親では1128mg日−1を観察した(Vajda et al. 2004). この用量反応のより徹底的な分析では、彼らは、1400mg day−1以上のVPAの用量(単剤療法または多剤療法のいずれか)が構造的欠陥を有する子供の誕生と関連している可能性が高いことを観察した(Vajda and Eadie2005)。 Koren et al. (2006)はいくつかのコホート研究をレビューし、不正な子孫のリスクは600mg day−1で統計的に増加したが、最大のリスクは少なくとも1000mg day−1のVPA用量で観察されたことを報告した。 Morrow et al. (2006)は、奇形児を有する女性(1053.5mg day−1)と非奇形児を有する女性(936mg day−1)のVPA用量に差はないと報告したが、少なくとも1000mg VPA day−1を服用した女性の乳児の間で最も高い奇形率を有する用量応答に向かって有意ではない傾向があった。 Samren et al. (1999)は、少なくとも1000mg day−1を服用している女性の子孫の間で、≥600mg day−1を服用している女性と比較して奇形のリスクが高いことを発見した。 金子他 (1999)はまた、1000mg day−1またはそれ以上の用量での奇形率の有意な増加を見出した。 Meador et al. (2006)は、最初の学期(900mg day−1)の間に中央値の用量以上のVPA用量で重篤な有害転帰(胎児死亡または主要な奇形)の発生率が高いことを報告した。 全体的に、これらの研究は、VPAのより多くの用量を服用している女性(≧1000mg day−1)は、主要な先天性奇形を有する子供を有するリスクが高いことを示している;しかし、VPAの投与量の増加が奇形のリスクの増加にどのように寄与するかは明らかではない。

VPAによる欠陥のメカニズムは不明です。 初期の研究のいくつかは、葉酸レベルの変化を指摘した。 葉酸補充は、Ntdの発生率を減少させることが示されている(Hansen2 0 0 8;Lewis e t a l. 1998). しかし、Yerby(2003)は、葉酸補充がVPA治療てんかん女性の子孫におけるNTDsを予防することができなかった三つの症例を記載し、Candito et al. (2007)は、追加の4つのケースを説明しました。 VPAに固有のものではないが、レジストリデータを調べると、Vajda et al. (2006)は、奇形の子孫を持っていた女性と正常な子孫を持っていた女性との間で、妊娠周囲葉酸補充に差はなかった。 同様の知見は、Holmesらによって報告された。 ら(2 0 0 4)およびMeadorら(2 0 0 5)。 (2006).

いくつかの動物実験では、VPA誘導NTDsに対する一つの炭素移動反応に関与する葉酸または他の化合物の保護効果が示されたが、この結論では全会一致ではなかった。 Trotz et al. (1987)は、フォリン酸がin vivoマウスモデルにおけるNTDsの発生率を減少させることを最初に実証した。 しかし、ラット全胚培養を用いて実施された研究では、フォリン酸による保護は見出されず(Hansen and Grafton1991)、葉酸および5-メチル-テトラヒドロ葉酸もまた、in vitroでVPA誘発性NTDsから保護することができなかった(Hansen et al. 1 9 9 5a)またはin vivo(Hansen e t a l. 1995b)。 しかし、フォリン酸(Dawson e t a l. 2 0 0 6;PadmanabhanおよびShafiullah2 0 0 3)、メチオニン(Ehlers e t a l. 1 9 9 6)、およびビタミンB1 2(Elmazar e t a l. 1 9 9 2)は、様々な動物モデルにおいてVPA誘導性Ntdを減少させることが示されているが、別の動物モデルにおいてフォリン酸はNtdの発生率を減少させなかっ 1992). ホモシステインは、マウスにおけるIN vivoでのVPA誘導Ntdの発生率を増加させた(Padmanabhan e t a l. 2006). これらの研究では、使用される用量、投与のタイミング、および使用されるマウスの株に違いがあります; これらの違いのすべては、部分的には、研究が互いに複製することの失敗を説明する可能性があります。 まとめると、決定的ではない動物データとヒトデータは、葉酸欠乏症がVPA誘発性NTDsのメカニズムではない可能性があることを示唆している。

もう一つの潜在的なメカニズムは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化である。 VPAの多数の構造類似体が開発されており、それらの催奇形性の可能性が異なることが見出されている(Nau e t a l. 1991). 催奇形性のための短期的な高スループットスクリーンを開発するための試みでは、Lampen et al. ら(1 9 9 9)は、vpaおよび催奇形性類似体がin vitroでPPAR−δを活性化することを見出した。 彼らは後に、この効果がPPAR−δに特異的であることを観察した;PPAR−αおよびPPAR−γもまた、VPAおよび類似体のいくつかによって活性化されたが、ppar−δだけが催奇形性を非催奇形性類似体から区別することができた(Lampen e t a l. 2001). PPAR-δは神経形成中にマウス胚で発現されるが,催奇形形成におけるその役割は明らかではない。<1 6 6 9><2 3 2 1>VPAは、HDACの活性を阻害することが示されている(Phiel e t a l. 2001). Nauのグループはまた、VPAの催奇形性構造類似体と非催奇形性構造類似体との間の構造−活性の関係、およびIn vitroでHDACsを阻害する能力を調べた(Eikel et al. 2006). 彼らは、VPAまたは類似体のいずれかを添加した後、15分以内にヒストンH4の過アセチル化を観察した。 類似体の催奇形性とヒストンH4の過アセチル化の程度との間には非常に良好な一般的な相関があったが、二つの終点が一致しなかったいくつかの HDACの阻害は、遺伝子発現を変化させる可能性があり、いくつかの研究は、VPAで処理された胚における全体的な遺伝子発現の変化を実証している(Kultima e t a l. 2 0 0 4;Massa e t a l. 2005;岡田と藤原2006;岡田et al. 2 0 0 5)、またはHox遺伝子などの特定の遺伝子において(Faiella e t a l. 口蓋発達に関与することが知られている(Nazarali e t a l. 2000).

最近の研究では、細胞培養において、VPAはカタラーゼによる前処理によって減少するROSを産生することが示されている(Defoort et al. 2006). 薬物はまた、DNA二本鎖切断の修復のためのエンドポイントである相同組換えを増加させ、このエンドポイントもカタラーゼによる前処理によって減少した。 これまでのin vivoでの研究では、抗酸化物質であるビタミンEの補給がマウスにおけるVPA誘導性NTDsを減少させることができることが示されており、こ 2000).

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