Tmddモデルライブラリ-Mlxtran

このページでは、Lixoftが提案したTMDDモデルライブラリを紹介します。 TMDDの概念の紹介、ライブラリの内容の説明、TMDDモデル近似の階層の詳細な説明、および適切なモデルを選択するためのガイドラインが含まれています。
ライブラリはこちらからダウンロードできます。 すべてのモデルはテキストファイルです。 これを使用するには、たとえばTMDDフォルダにすべてを抽出します。

  • TMDD概念の紹介
  • TMDDモデルライブラリ
  • TMDDモデルと近似の階層の概要
  • TMDD近似の詳細な説明
    • フルモデル
    • ラピッドバインディング(QE)と準定常状態(QSS)モデル
    • 定rtotモデル
    • 不可逆結合モデル
    • ワーグナーモデル
    • 定RTOT+不可逆結合モデル
    • michaelis-menten(mm)モデル
  • 適切なモデルを選択するためのガイドライン
  • のための典型的なパラメータ TMDD
  • 分子の例
  • より複雑なTMDDモデルへの拡張

TMDD概念の紹介

tmddの概念は、ボセンタンなどのいくつかの薬物によって表示される非線形挙動(重畳原理 この概念は、Gerhard Levyによって

Levy,G.(1994)で最初に定式化されました。 Pharmacologicターゲット仲介された薬剤の傾向。 臨床薬理学治療、56(3)、248-252。

LevyはTMDDを次のように説明しています:”これらの高親和性化合物の用量のかなり大きな割合が標的部位に結合し、この相互作用が薬物の薬物動態学的特”
標的媒介薬物の処分は、標的への薬物の結合が薬物の分布および排除に影響を及ぼす場合に起こる。 これは、特に、例えばモノクローナル抗体のような生物製剤(分子の例の節を参照のこと)の場合である(総説については、例えば、Dostalek e t a l. (2013))、それらは非常に特異的であり、それらの標的に強く結合するように設計されているからである。 この場合、薬物は、標的が飽和しているときに高濃度で支配する通常の線形クリアランス機構と、低濃度で主に可視である非線形標的媒介クリアランス(薬物-標的複合体の結合および内在化を介して)の両方を介して排除される。

これらのメカニズムの相互作用は、複雑な濃度-時間曲線をもたらす。 観測されたデータを記述するために、MagerとJusko((2001)JPP28(6))は、以下を含む一連の方程式を導入しました:

  • リガンドの線状脱離(脱離速度kel)
  • 受容体のターンオーバー(合成速度ksyn、分解速度kdeg、初期受容体濃度R0=ksyn/kdeg)
  • リガンドの受容体への結合が複合体を形成する(結合速度kon、解離速度koff、解離定数KD=koff/kon)
  • リガンドの受容体への結合が複合体を形成する(結合速度kon、解離速度koff、解離定数KD=koff/kon)
  • 複合体の内部化(レートkint)
  • (オプション)周辺コンパートメントへのリガンドの分布(レートk12およびk21)

TMDDシステムの主な特徴は次のとおりです。 薬物動態学的挙動は用量に依存すること。 いくつかの用量の異なる大きさの自由リガンド濃度-時間コースに焦点を当ててみましょう。 下の図では、時間に対する濃度(対数スケール)を見ています。 さらに、リガンドにはボーラス投与と単一のコンパートメントを使用します(二つのコンパートメントの場合は後で研究されます)。

緑色の曲線上に見られるように、リガンドの初期濃度が初期受容体濃度よりも大きい場合(ここではR0=1 0 0)、リガンド濃度−時間曲線は複雑な形状を表 (2012))と:

  • フェーズ1:受容体へのリガンドの急速な結合に対応する急激な初期減少。
  • フェーズ2: 受容体がリガンドで飽和し(受容体へのリガンドの結合はほとんど起こらない)、リガンドは通常の除去プロセス(腎濾過など)によって除去される線形
  • フェーズ3:リガンドがもはや飽和していない受容体に結合する移行期。
  • フェーズ4:遊離リガンドの排除が主に標的/受容体の内在化(または分解)によって起こり、結合平衡がバランスからずれ、リガンドの新しい結合につな

我々は、リガンドの受容体への結合が遊離リガンドの濃度を低下させるという点で”排除”機構を構成するように、遊離リガンドの濃度に焦点を当

反対に、赤い曲線に見られるように、初期リガンド濃度が受容体濃度と同じ桁以下である場合(ここではR0=100)、遊離リガンド濃度時間曲線は二つの相を表:

  • 第1期: リガンドの受容体への急速な結合に対応する急な初期減少
  • フェーズ4:末端除去フェーズでは、遊離リガンドの除去が主に標的/受容体の内在化(または分解)に起因して起こり、結合平衡がバランスからずれ、リガンドの新たな結合につながる

この場合、受容体はリガンドで飽和することはなく、標的を介した除去は通常線形除去よりも支配的であることに注意してください。 したがって、曲線はフェーズ1からフェーズ4に直接移動します。

以下に、線形スケールと対数スケールの他のエンティティの典型的な濃度-時間曲線を示します。 全配位子Ltotは、遊離配位子Lと結合配位子P(複合体)との和である。 全受容体Rtotは、遊離受容体Rおよび結合受容体P(複合体)の合計である。

元のTMDDモデルとその近似は、この種の形状、またはその一部を表示する濃度データをキャプチャするのに役立ちます。 以下では、最初にライブラリの内容を説明し、次にさまざまなモデルを説明し、最後に適切なモデルを選択するためのガイドラインを示します。

TMDDライブラリ

ライブラリには、異なる近似、異なる管理ルート、異なるパラメータ化、および異なる出力に対応する多数のTMDDモデルが含まれています。 合計で608のモデルファイルが利用可能です。 順序付けと命名規則は、リストを簡単に参照することを可能にします。 ファイル名は以下のパターンに従います:

管理

五つの異なるタイプの管理が可能です:

  • ボーラス:ivボーラス
  • 注入:データセット(列RATEまたはTINF)で指定されたレートまたは注入期間を持つ注入
  • oral0:ゼロ次吸収、期間のパラメータTk0
  • oral1:一次吸収、パラメータka
  • oral1+ボーラス:一次吸収またはボーラス投与量に応じて。 ボーラス投与量は、データセット内でADM=1でタグ付けされ、1次投与量(例えば、経口または皮下)はADM=2でタグ付けされなければならない。

繰り返しの管理も許可されていることに注意してください。 Oral1+bolus以外の組み合わせが必要な場合は、モデル・ファイルを複製して、2番目の管理タイプを含めるように変更できます。 このモデルでは、管理タイプはtypeまたはadmキーワードを使用して区別されます。 データ-セットには、ADM列が存在する必要があります。

コンパートメントの数

すべてのモデルは、1コンパートメントまたは2コンパートメント(中央および周辺)のいずれかで利用可能です。 モデルの動作への影響については、次のセクションで詳しく説明します。

モデル(近似)

元の完全なTMDD方程式系のほかに、異なる限界の場合に対応するいくつかの近似が導出されています。 これらの近似の階層とモデルの動作への影響については、次のセクションで詳しく説明します。

パラメータ

パラメータのリストは、各ファイル名に記載されています。 命名規則はGibiansky et al. (2008),JPP35(5). パラメータの初期化が容易になるため、(ksyn,kdeg)の代わりに(ksyn,R0)、(kon,koff)の代わりに(kon,KD)を使用します。 除去および周辺コンパートメントのために、整理を使用してまたは率を使用して二つのparameterizationsは、可能である。 さらに、パラメータTlagは、管理のタイムラグを導入するために使用できます。

出力

モデル出力は観測されたデータと一致します。 遊離配位子Lまたは全配位子Ltotのみが測定された場合、’outputL’および’outputLtot’で終わるファイルをそれぞれ使用することができます。 1つまたは複数の他の実体が測定されている場合、モデルファイルはMARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASHセクションで1つまたは複数の変数を出力するように適合させる必要があり

複数の出力が存在する場合、出力はデータセットで定義されたYTYPEsと順序で照合されます(最初のモデル出力はytype=1の観測値に一致し、2番目のモデル出力はYTYPE=2の観測値に一致します)。 Michaelis-Menten TMDDモデルを除くすべてのモデルで、使用可能な出力は次のとおりです:

  • L:遊離リガンド
  • R:遊離標的/受容体
  • P:遊離複合体
  • Ltot:総(遊離+結合)リガンド
  • Rtot:総(遊離+結合)標的/受容体
  • TOO:受容体占有率(TO=R/Rtot)
  • RR:遊離標的/受容体占有率(TO=R/Rtot)
  • RR:遊離標的/受容体占有率(TO=R/Rtot)
  • RR:遊離標的/受容体占有率(TO=R/Rtot)
  • Rr:遊離複合体
  • Rr:遊離複合体
  • ベースライン値に対する受容体(rr=r/r0)

Michaelis−Menten tmddモデルでは、遊離配位子Lのみが出力として利用可能である。

複数の管理タイプのモデルの適応

oral1+bolusを除いて、ライブラリのモデルはデータセットごとに一つの管理タイプに対してのみ書き込まれます。 ただし、いくつかのタイプの管理を処理するように簡単に変更できます。
データセットでは、投与量はADM列の管理識別子に関連付けられている必要があります。 以下の例では、第1の用量をADM=1に割り当て、第2の用量をADM=2に割り当てる。 多くの場合、非MemデータセットのCMT列は、MonolixのADM列として単純にタグ付けすることができます。

ライブラリ・モデル・ファイルをテンプレートとして使用すると、ユーザーはPK:ブロック内のdepot文を必要に応じて適合させる新しいモデル・ファイルを作 Ivおよび皮膚下投与の場合、次のように書くでしょう:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

各用量について、デポマクロは、データセットのADM識別子に応じて、目標Lにボーラスまたは一次入力率を適用する。

追加のパラメータをMARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASHステートメントに含めることを忘れないでください。

ダウンロード

ライブラリはこちらからダウンロードできます。 すべてのモデルはテキストファイルです。 これを使用するには、たとえばTMDDフォルダにすべてを抽出します。

モデル階層の概要

以下の図は、異なるモデル、それらのパラメータ、および遊離リガンドの典型的な濃度-時間曲線の概要を示しています。 ある近似から別の近似に至る仮定も描かれています。
プロットは、遊離リガンドLの典型的な濃度-時間曲線を対数スケールで表しています。 矢印は、柔軟性の程度を示しています: 曲線の矢印は角度を変更できることを示し、直線の矢印は曲線をシフトできることを示します。

あなたはこのスキームを使用することができますが、それを使用するときはLixoftを引用する必要があります(ここでは高品質のpdfスキーム)。 スキームをよりよく理解するためのいくつかのコメント:

  • QEモデルとQSSモデルは、それらの方程式系が同じであるため、一緒に示されています。 しかし,qssモデルは準定常状態の仮定を用いて完全モデルから導出される。 この場合、新しいパラメータの名前はK_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}}です。
  • 第二コンパートメント(k12とk21)のパラメータは、第2相の非線形濃度低下に影響を与えますが、第3相と第4相の傾きにも影響を与えます(明確にするた フェーズ4の柔軟性に欠けているモデル(IB、Wagner、MM、const Rtot+IB)では、k12とk21のためにいくつかの柔軟性が存在しますが、フェーズ2の非線形性の形状と密接に関
  • モデルの第一および第二の行では、kintはフェーズ4の傾きに影響を与えます。 逆に、第三および第四の行では、kintは以前にksynの影響を受けていたフェーズ3の開始時間に影響を与えます。 K_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}}とR_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}}であるため、ksynとkintはk_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{deg}}=R_0\:k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\textrm{deg}}{k_{\int}}
  • 丸で囲まれた数字は、二つのコンパートメントモデルのパラメータの数を表します。 1つのコンパートメントモデルの場合、パラメータの数は2つ減少します。 単式ホーム2面2線を有する地上駅である。 さらに、フェーズ4はIB、MM、およびconstでは完全に欠落しています。 Rtot+IBモデル。 これらの曲線は、詳細な説明セクションで見ることができます。
  • IBモデルでは、kintパラメータは遊離配位子濃度Lには影響しませんが、全配位子濃度Ltotには影響しません。 遊離リガンド濃度Lのみが測定される場合には、IBおよびconstが測定される。 Rtot+IBモデルは同等です。

すべてのエンティティについて、7つのモデルの動作を同時に調べることができるMlxploreプロジェクトがここにあります。 セクション<出力>および<結果>の行のコメントを解除して、Lから他のエンティティに切り替えます。 セクション<デザイン>の行のコメントを解除して、いくつかの線量量の影響を比較します。 1区画モデルの動作を調べるには、k12=0を設定します。 一部のモデルでは、1つのコンパートメントケースで無限に小さな値を避けるために、1e-6での飽和が追加されました。 “グラフィック”タブでは、セクション”軸”では、線形またはログスケールの間で選択することができます。 管理のタイプを変更するには、depotマクロを適応させ、追加のパラメータを入力リストに追加し、<パラメータ>セクションで参照パラメータ値を指定します。

モデルの詳細な説明

明確な理由のために、各モデルには独自の専用ページがあります。 すべてのリンクは以下の通りです。

  • フルモデル
  • 急速結合(QE)および準定常状態(QSS)モデル
  • 定Rtotモデル
  • 不可逆結合モデル
  • ワグナーモデル
  • 定Rtot+不可逆結合モデル
  • michaelis-menten(mm)モデル

適切なモデルを選択するためのガイドライン

ガイドラインは別のwebページに記載されています。

TMDDの典型的なパラメータ

Leonid Gibianskyによるページトークに続いて、以下の表は、典型的なTMDDパラメータ、その分布、通常の値の範囲、単位、および可能な共変量をまとめ:

結合に関連するパラメータ(例えば、Km、KD、kon、koff)は、分子の化学的性質に依存し、例えばkelのような酵素レベルに依存する体積またはパラメータと比較して、個

モノクローナル抗体のパラメータ値の広範な文献レビューは、Le Dirks(2010)にも記載されています。

分子の例

以下の表は、TMDDを表示する分子の例をいくつか示しています。 生物製剤はTMDDの典型的な候補であるが、小分子もTMDDの速度論を示すことができる。 これらの分子の動力学を記述するために使用されるモデルは、1つのコンパートメントを持つ単純なMM TMDDモデルから2つのコンパートメントを持つ完全なTMDDモデルまでの範囲である。

より複雑なTMDDモデルへの拡張

このセクションでは、提案されたモデルライブラリをより複雑なTMDDモデルに拡張するためのリソースへのリンクを提 これらの拡張機能を組み込むことを希望するユーザーは、出発点としてライブラリモデルファイルを使用することができます。

PK/PDモデリング

TMDDモデルで使用されるメカニズム的アプローチは、PKモデルをPK/PDモデルに拡張し、薬理学的効果が薬物受容体複合体の濃度または標的占有率に比例すると仮定することを容易にする。 TMDD動態を示す分子のためのPK/PDモデルは、例えば、Bauer e t a l. ら(1 9 9 9)、JPB2 7(4)、またはMagerら(1 9 9 9)に記載されている。 (2003),特開平307(3).

動物データからのヒトPKの予測

薬物のヒトPKの予測は、ヒト臨床試験における最初の用量の正確な推定のための重要なステップである。 アロメトリックスケーリングと生理学的に基づくPKモデルの二つのアプローチがよく使用されます。

種間アロメトリックスケーリング

動物データからヒトの薬物動態パラメータ値を予測するために、小分子には種間スケーリングがよく使用されます。 最も一般的なアプローチでは、PKパラメータはべき乗則を使用して体重に関連しています。 このアプローチは生物製剤にもしばしば使用されるが、標的における可能性のある種の違いを念頭に置いておかなければならない(Glassmann et al. (2016),JPP43(4))。 成功および限界は、例えば、Kagan e t a l. ら(2 0 1 0,Pharm Res2 7)、およびDongら(2 0 1 0,Pharm Res2 7)。 (2011,Clin Pharm50(2))。

生理学的にベースのTMDDモデル

生理学的にベースの薬物動態(PBPK)モデルは、典型的なPKモデルを、身体の異なる器官または組織を表すより多くの区画に拡張し、血流に対応する相互接続を有する。 より詳細な方法で身体の解剖学と生理学を組み込むことは、動物の体の体積と流れを人体のものに適応させることによって、人間のPKを予測するこ TMDD速度論を示す分子のための非常に一般的なPBPKモデルは、Glassman e t a l. (2016)、JPP43(3)、および四つのモノクローナル抗体に適用される。 そのうちの三つについては、モデルは人間のPKをよく予測することができます。

より複雑なPK TMDDモデル

ここで提示された完全なTMDDモデルには、末梢組織に結合がない、標的が一つだけ、リガンドが一つだけ、内因性薬物量が存在しな これらの仮説を緩和するモデルが提案されている。 それらは、Dua e t a l. (2015),CPT:PSP4(6)そして、我々はここで可能な拡張子の短いリストを提案します:

  • 組織区画内での結合: Lowe et al. (2010),BCPT106(3).
  • 複数のターゲット:Gibiansky et al. (2010),JPP37(4).
  • 受容体リサイクル:Krippendorff et al. (2009),JPP36.
  • 免疫応答:Perez-Ruixo et al. (2013),AAPSジャーナル15(1).
  • 薬物-薬物相互作用:Yan et al. ら(2 0 1 2)、JPP3 9(5)、およびKoch e t a l. (2017),JPP44(1).
  • 内因性薬物存在:Koch et al. (2017),JPP.

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