간질 성 방광염에 대한 혁신적인 접근법:질 페서리로드 디아제팜-예비 연구

추상

방광 통증은 간질 성 방광염의 특징적인 장애입니다. 디아제팜은 근육 고혈압의 치료에 진경제 활동으로 잘 알려져 있습니다. 이 연구의 목적은 간질 성 방광염 치료를위한 디아제팜의 질내 전달 시스템으로 질 페서리를 개발하고 특성화하는 것이 었습니다. 특히,베타-글루칸 유무에 관계없이 두 가지 유형의 제형의 성능을 비교 하였다. 특히,페서리의 준비,수정 된 약전 프로토콜에 따라,디아제팜을 결정하는 분석 방법의 설정,산도 평가,용해 프로필,및 광 안정성 분석 결과가보고되었다. 결과 수정 된 프로토콜 좋은 일관성 및 처리 및 좋은 산도 프로 파일 공기 방울 없이 최적의 질 페 서리를 얻는 허용 했다. 디아제팜 양을 결정하기 위해,좋은 상관 계수와 보정 곡선을 얻었다,분광 광도계 방법에 의해,디아제팜 표준 솔루션의 추가와 함께 매트릭스로 위약 페서리를 사용하여. 이 방법은 분별 하 고 배치에서 약물의 양을 결정 하는 정확한 입증 했다. 용해 프로파일은 베타-글루칸 페서리가 약물을 더 점진적으로 방출하더라도 15 분 후에 완전한 디아제팜 방출을 보였다. 마지막으로,악화 된 자외선 노출 후 가능한 약물 광분해가 평가되었습니다.

1. 소개

고통스러운 방광 증후군이라고도 알려진 간질 성 방광염은 원인을 알 수없는 고통스럽고 만성 방광 장애로 방광과 관련된 통증,압력 또는 불편 함의 증상이 있으며 일반적으로 밤낮으로 소변을 자주 볼 필요가 있습니다. 고통 또는 불편은 이 무질서의 가장 중요하고 쇠약하게 하는 현상입니다. 그것은 불편으로 또는 연함 또는 자극 또는 방광에 있는 작열감,또는 방광에 있는 단지 조금 소변이 있을 때라도 또는 방광에 있는 압력의 방광 또는 충만의 감각에서 또는 방광의 주위에 경련의 모양으로,또는 찌르거나 점화하는 질 고통 또는 단순히 감각 경험될 수 있습니다. 요통 통증은 방광뿐만 아니라 근처의 근육,신경,심지어 신체의 다른 부위의 통증에서도 발생할 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 대부분의 환자는 직접적인 방광 자극(즉,방광 자극)으로 인한 간질 발적과 증상의 미묘한 차이를 알게됩니다.,다이어트)대 근육 경련(즉,섹스,자동차 운전 등). 방광 벽 자극은 날카 롭고 강렬한 통증을 더 많이 만드는 경향이 있습니다. 골반저 근육 경련은 더 깊고 무거운 작열감을 만들어 앉기를 더 불편하게 만들 수 있습니다. 신경 통증은 본질적으로 더 전기적이거나 뜨겁거나 타는듯한 느낌 일 수 있습니다. 고통의 각 잠재적인 근원에는 그것의 자신의 증후 및 처리가 있습니다.

수행 된 모든 연구와 연구에도 불구하고이 질병을 치료할 가능성은 아직 발견되지 않았으며 모든 환자에게 효과적인 단일 약물도 없습니다. 그럼에도 불구하고 시도 할 수있는 다양한 옵션이 있습니다. 만성 신우 신염의 치료는 통증 및 긴급 성 및 빈도와 같은 비뇨기과 증상에 초점을 맞추어야합니다. 그러나 통증 관리가 중요한 역할을해야합니다. 통증이 매우 심하고 표준 치료에 반응하지 않으면 통증 클리닉 추천이 권장 될 수 있습니다.

실제로 통증 치료를 위해 많은 약물 클래스가 투여되었습니다. 벤조디아제핀은 심한 통증의 급성 관리에 대한 선택의 치료로 간주됩니다. 중추신경질환은 일단 중추신경계로 전달되면 빠르게 작용하며 안전합니다. 특히 디아제팜은 항 경련제,불안 완화제,진정제 근육 이완제 및 기억 상실 특성을 가진 오래 지속되는 벤조디아제핀입니다. 그러나,그것은 짧은 작용 기간을 가지며 정맥 내 또는 직장으로 주어져야합니다. 특히,정제의 경구 투여 후 흡수는 일반적으로 비경 구 또는 직장 투여 후보다 느리다. 대신,직장 행정을 위해 디자인된 노출량 모양은 자극을 일으키는 원인이 되지 않으며,대장의 더 낮은 지구에 있는 좋은 보유를 보여야 하고,환자에 의해 받아들여지기 위하여 충분히 적당해야 합니다.

이러한 고려 사항에 따르면,발키스는 다른 종래의 중공 형 좌약 염기로부터 디아제팜의 방출을 연구했으며,글리세롤-젤라틴 및 글리세롤-페그 1540 을 물 용해성 염기로 사용하여 최상의 결과를 얻었다고 결론 지었다.

현재 일부 의사들은 골반저 기능 장애,간질 성 방광염,외음부 통증 및 성통의 통증을 완화하기 위해 질 디아제팜(발륨)좌약 또는 정제를 처방하고 있습니다. 이것은 경구 발륨 보다는 부작용으로 더 적은 기면상태 일으키는 원인이 됩니다,그러나 역시 아직도 온화한 진정을 일으킬지도 모릅니다. 투여 량은 일반적으로 5-10 밀리그램 발륨 혼합(파라핀 염기에서),한 번 야간 및 적정 시작. 디아제팜의 직장 투여에 대한 대체 경로는 간질 성 방광염에서 방광 통증의 보조 치료를 고려하기 위해 질내 경로로 간주 될 수 있습니다. 위에서 언급 한 모든 사실을 고려할 때,디아제팜로드 된 질 페서리는 고통스러운 증상,간질 성 방광염의 특성에 대한 혁신적인 치료 접근법을 제안하기 위해 공식화되고 특징 지워졌습니다.

특히,본 연구에서 설명 된 디아제팜로드 된 질 페서리는 활성 부형제로서 베타-글루칸 추가로 제형 화되었다. 문헌에 따르면 베타 글루칸은 상처 치유 및 조직 재구성을 통해 점막염을 예방하고 치료하며 간질 성 방광염에 걸린 환자는 궤양이있는 손상된 점액 조직을 보여주기 때문에 이러한 측면은 매우 흥미 롭습니다.

2. 디아제팜은 미벨 생화학 및 라피-젤라틴으로부터 각각 펠렛을 구입하였고,디아제팜은 공식 승인을 받아 획득되었다. 다른 모든 재료는 분석 등급이었습니다.

2.1. 질 적재 페서리는 밤에 물속에서 젤라틴을 수화시켜 제조 하였다. 젤라틴은 완전 융합 될 때까지 85 에서 초음파 열 욕조에서 가열되었습니다. 동시에 글리세롤의 β-글루칸 수용액이 별도로 가열(85°C)그리고 마지막으로 함께 혼합입니다. 제 2 형-글루칸-글리세롤 혼합물을 융합 된 젤라틴에 첨가하고 균질 한 제형을 얻기 위해 격렬하게 교반 하였다. 최종적으로,제형분말 분말을 첨가하고,수득된 제형을 초음파 처리하여 주형에 주조하였다. 위약 페서리는 또한 중독 중독없이 동일한 절차로 준비되었습니다. 위약과 적재 된 페서리는 유럽 약전(7 판)에 따라 준비되었습니다. 모든 배치,위약 및 적재 된,4 에서 저장되었다.표 1 에서

배치 조성이 보고되었다.

2.2. 질 페서리의 약물 함량

외부 표준 방법에 의한 분광 광도계 기술을 사용하여 결정되었다. 분석은 자외선 가시 분광 광도계(분광 광도계 자외선-비스 애질런트 8453)에 의해 수행되었습니다. 교정 곡선은 위약 샘플과 5 개의 다른 예정된 농도를 고려하여 얻어졌다.

로드 페서리(3.6g)전송 그리고 4mL 의 절대적인 에탄올에 추가되었고,작은 유리병에 넣은 초음파 욕조 37°C 까지 완벽하게 느끼는지 모르겠어요. 시료를 젤라틴 침전을 허용하기 위해 15 분 동안 600 분당 회전수로 교반한 후,1 밀리리터의 현탁액을 마이크로튜브로 이송하여 14 에서 원심분리하였다.마이크로 튜브 바닥에 젤라틴 분리를 보장하기 위해 10 분 동안.

색도계 분석 결과 추가로 수행 0.5mL 의 상층액,1mL of3,5-dinitrobenzoic acid,0.5mL of7M 나트륨 수산화. 샘플의 흡광도는 530 나노미터에서 측정되었다.

2.3. 페서리로의 약물 균질 분포를 평가하기 위해,각 샘플의 다른 부분을 수집 하였다:베이스,바디 및 정상. 특히,각 부분의 1.2 그램을 절대 에탄올에 첨가 하였다. 분광 광도계 분석은 위에서 설명한 실험 프로토콜에 의해 결정되었습니다.

2.4. 예약 된 시간 후(15,60 분 및 4,6,24 시간)산도 측정 산도 배양 배지의 가능한 변화를 평가 하기 위해 수행 했다.

2.5. 시험 관내 방출 연구

우리 실험실에서 수정 된 시험 관내 시험 장치가 적절하게 실현되었습니다(그림 1)질내 상태를 시뮬레이션하고 제형 성능을 구별하기 위해. 이를 위해 플라네타륨의 움직임을 보장하기 위해 바이알이 적합한 설계 로터에 할당되었습니다. 특히,바이알은 잘 정의 된 각도로 원추형 로터에 고정되었습니다. 이 실험은 물 욕조에서 설정되었습니다.

그림 1

체외 방출 장치: 질 환경에 있는 기계적인 긴장을 가장하는 회전 운동에 계기.

로드 페서리(3.6 그램)인산 완충 산도의 존재 유리 바이알에 부었다 4.2(2 미리리터)에서 속도에 노출 37 분당 회전수. 예약된 시간에(2, 5, 7, 15, 25, 그리고 35 분)액상을 철회하고 디아제팜의 완전한 분산을 보장하기 위해 몇 분 동안 교반 하였다. 약물 방출 분석은 위에보고 된 분광 광도계 방법에 의해 수행되었습니다. 특히,1 밀리리터의 절대 에탄올을 0.5 밀리리터의 액체 시료에 첨가하였다. 교반 및 원심 분리 후,0.5 밀리리터의 상등액을 회수하여 비색 분석을 수행하였다. 분광 광도계(분광 광도계 자외선-비스 애질런트 8453)에서 분광 광도계로 분석 하였다. 모든 실험은 3 배에서 실행되고,평균값은 선물되었습니다.

2.6. 광 안정성 연구

유럽 약전 7 판에 따르면 디아제팜은 사진 적입니다. 이러한 이유로 페서리는 태양 빛에 의해 인공 태양 광에 제출되었습니다.

분석은 패키징과 제제 사이의 가능한 상호 작용을 평가하기 위해 수행되었다. 샘플은 금형(1 차 포장)또는 유리(제조 포장)에서 유지되었습니다.

태양 테스트에서 연구 샘플의 끝에 실 온에서 저장 된 표준과 비교 했다.

계기는 표준 유럽 절차에 따라 그리고 정확하게 뒤에 오는 모수에 설치되었습니다:시간:태양 빛 192 시간에 해당하는 4 시간,방사선 조사 통제:300-800 나노 미터,방사선 조사/평방 미터:750,실내 온도: 35 3454>

3. 결과 및 토론

디아제팜은 항 경련제,불안 완화제,진정제 근육 이완제 및 기억 상실과 같은 여러 특성을 가진 장기간 활성 벤조디아제핀이지만 불면증,열성 경련,간질 상태 및 알코올 금단 증상의 치료에도 투여됩니다. 그것은 다른 경로를 통해 관리될 수 있었습니다:구두로,정맥 주사,직장 해결책,직장 젤 및 좌약. 그러나 구강 및 정맥 경로는 간단하고 신속한 투여 방법을 구성하지만 첫 번째는 불규칙하고 느린 흡수를 보여 주며 두 번째는 의료 인력의 존재에 의해 구속됩니다. 이러한 가정에 기초 하 고 인식의 국 소 배합,좌 약 및 질 페 서리와 같은 신속한 흡수 및 중앙 신 경계에 급속 한 항목을 가질 수,비뇨기과 전문 팀 제안 질 페 서리로드 디아제팜,실용적인,효과,그리고 부족 부작용 관리 형태로 간 질 성 방광염의 치료에. 그러나 지역 생명 윤리위원회는 임상 단계에서 임상 적정,임상 적정 및 부작용 평가 및 모니터링을 제공하기 위해 저용량으로 시작하는 요구 사항을 강조했기 때문에 더 낮은 용량의 약물이 고려되었습니다.

약전에 따르면,베타-글루칸이 있거나없는 페서리의 두 가지 다른 제형이 고려되고 설정되었다. 베타 글루칸은 중요한 치료 적 프로파일을 가진 다당류입니다. 항산화,항 염증 및 상처 치유 특성은이 다당류에 기인 한 것으로,이는 질 페서리 제제에서의 사용에 대한 과학적 합리성을 나타냅니다.

간질 성 방광염은 실제로 베타 글루칸이 치유 할 수있는 충혈과 궤양을 동반 한 방광벽의 변화를 특징으로합니다. 그러나 베타-글루칸은 또한 배합에 더 많은 일관성을 부여하는 데 기여합니다.

수많은 실험 파라미터로 표준화되고 재현 가능한 질 제제를 얻을 수 있습니다.: 젤라틴의 수화 온도 및 시간,초음파 처리 시간,제조 온도,디아제팜 첨가 및 페서리 저장. 준비된 제형의 설정은 표 2 에 보고된 공정 조건에 따라 수행되었습니다.

설정 단계 매개 변수 평가
약 75 의 온도는 모든 부형제의 완전한 융합과 응집체의 부재를 보장합니다.
제조 초음파 처리는 기포 형성을 방지합니다(그림 2(에이))융합 매트릭스로 디아제팜 분말의 균질 분산을 얻는 데 기여
형 충전물은 분석적인 균형에 의해 제복 실행되었습니다 대략 3.6 그램에 대량 내용
저장 페서리는 태양 빛에 노출되어서는 안되며 디아제팜의 활성을 유지하기 위해 4 에서 보관해야합니다.
표 2
제조 및 저장 단계에서 배합 공정의 매개 변수.

여기에 제안 된 질 시스템은 재현이 간단하지만 점점 더 복잡한 매트릭스로 특징 지어졌습니다: 소량의 디아제팜이 젤라틴,물,글리세린 또는/및 베타-글루칸의 혼합물에 현탁됩니다. 따라서,조제는 두 가지 중요한 측면을 처리해야합니다:약물은 균질하게 인해 기본 매트릭스에 적당한 용해도,매트릭스로 배포되지 않습니다. 두 번째 측면은 제제에 존재하는 활성 물질의 정확한 양을 결정하는 것이 어렵다는 것이다.

도 2 에서,베타-글루칸의 첨가 유무에 관계없이 얻어진 페서리가 보고되었다. 다른 정립이 배치에 독특한 투명하고 노란 색깔을 주는 젤라틴 존재 외관상으로는 유사한 때문에 보일 수 있던 방법 심상은 보여줍니다. 그러나 두 번째 배치에서 여러 개의 공기 방울을 관찰 할 수 있습니다.

마지막으로,모든 배치에 대해 온도 저장과 관련된 물 손실이 등록되었음을 강조하는 것이 중요합니다. 매트릭스와 환경 사이의 물 증기 교환 가설을 세웠다.

3.1. 질 페서리의 약물 함량

페서리에로드 된 디아제팜을 평가하기 위해 분광 광도계 방법을 설정했습니다. 정제 및 앰플에서 활성 결정을 위해 제안 된 방법은 질 제제에 적절하게 적응되었다. 이 비색 방법에 따르면,디아제팜은 알칼리성 매질에서 3,5-디 니트로 벤조산과 반응 할 때 강렬한 붉은 색의 제품을 산출합니다. 적색 복합체는 마이젠 하이머 복합체라고하며,반응을 야노프스키 반응이라고합니다.

세 가지 다른 교정 곡선이 장착되었습니다. 그림 3(에이)과 3(비)표준 디아제팜 용액 및 표준 용액 더 많은 위약 배치(배치 또는 비 배치)비교되었습니다. 곡선을 비교함으로써 젤라틴,베타-글루칸 및 글리세린으로 만들어진 매트릭스가 디아제팜 결정을 방해 할 수 있음을 관찰 할 수 있습니다. 사실 두 그림에서 곡선 프로파일은 평행하지는 않지만 교차하는 경향이 있습니다. 또한 페서리에 표준 추가가있는 곡선은 각각 0.9954 및 0.9937 이상의 상관 계수를 보여줍니다.

디아제팜 로딩을 결정하기 위해 교정 곡선이 적용됩니다.: 표 3 은 젤라틴 및 베타-글루칸 배치의 약물 백분율을보고하며,각각 약물의 과다 및 과소 평가를 나타낸다. 첫 번째 경우,제조 및 저장 단계를 참조하는 물 및 부형제 손실은 더 높은 비율의 디아제팜을 설명합니다. 다른 한편으로,베타-글루칸 샘플에서 낮은 다 당 류 구조 결합 약물 가설에 의해 설명 될 수 있습니다.

로드 된 디아제팜 비율 내용 균일 성(%)
상단 중앙 하단
젤라틴 배치 32% 31% 37%
베타 글루칸 배치 33% 33% 34%
표 3
로드 효율(%)및 젤라틴 및 베타-글루칸 배치에서 디아제팜의 분포 평가.

디아제팜은 물 불용성 약물이며,질 제제에 그것의 통합은 준비 과정에 따라 달라집니다. 최적의 디아제팜 로딩을 달성하기 위해 부형제 및 공정 매개 변수와 같은 여러 요인이 고려되었습니다. 특히,베타-글루칸의 2%가 융합 된 질량의 점도를 증가시키고,결과적으로 디아제팜 분말의 균질 한 분포를 보장한다는 것이 관찰되었다. 표 3 에서보고 된 바와 같이,실제로 젤라틴 페서리는 약물 침전 경향으로 인해 바닥에서 더 높은 디아제팜 비율을 보여줍니다. 이 효과는이 제형 유형의 낮은 점도와 관련이있을 수 있습니다.

약물 첨가 후,초음파 처리는 약물 응집체 형성을 방지하고 우수한 약물 분포를 보장하는 데 기여하는 주요 공정 매개 변수 중 하나입니다.

3.2. 많은 연구자 및 임상의에 따르면,낮은 산도 환경에서 직접적인 자극에 의해 신경 변조 및 통증의 전달이 강조됩니다. 실제로 지난 20 년 이상 동안 방광염과 같은 증상을 관리하는 알칼리화제가 좋은 결과와 함께 사용되었습니다. 그러나 최근 여러 연구에서 비뇨기 산도와 방광염 증상 사이의 관계를 재평가하여 산도 5.0-8.0 사이의 범위에 대한 관계가 없다고 결론 지었다. 따라서,이전 과학적 토론에 비추어 그것은 매우 중요 한,전 임상 단계에서 그들의 분해 하는 동안 국 소 제제의 산도 변경 확인.

도 4 에서 페서리 배양 배지의 산도 값이 보고된다. 수치에서 그것은 모든 공식의 산도 유지 하는 것이 분명 하다,그냥 후 15 분,~에 값 5. 이러한 약산 값은 알칼리성 가수 분해에서 얻은 젤라틴에 기인합니다. 실제로 동일한 수치는 24 시간까지 일정한 프로필을 보여줍니다.

그림 4

예약 된 시간에 페서리 배치의 산도 평가,인산염 완충액에서 배양 4.2.

3.3. 페서리에서 디아제팜의 시험 관내 방출 연구

시험 관내 방출 연구는 질 환경의 생리 학적 산도를 시뮬레이션하기 위해 용해의 예비 배지로서 인산염 완충 산도 4.2 를 사용하여 수행되었다.

질 페서리로부터의 디아제팜의 방출 프로파일은 그림 5 에 도시되어 있다. 수치에서 관찰 할 수 있으므로 베타-글루칸 및 젤라틴 배치는 각각 15 분 및 25 분에 약물을 완전히 방출합니다. 특히,젤라틴 페서리는 베타-글루칸 샘플의 약 8%에 대해 2 분 후에 약 40%의 디아제팜을 방출합니다. 그림 5 는 아마도 다당류 네트워크에 약물을 포함시키는 메커니즘으로 인해 베타-글루칸이 이전 논의에 따라 매트릭스에서 약물의 점진적인 방출을 허용한다는 것을 보여줍니다. 또한 고원 달성 후 젤라틴 배치는 높은 프로파일(~100%)을 유지하는 반면 베타 글루칸 배치는 약물-다당류 상호 작용으로 인해 값이 감소(80%)합니다.

그림 5

버퍼 인산 산도에서 디아제팜 누적 방출 프로파일 4.2.

약물 방출 프로파일은 이전에 분해 테스트(보고되지 않은 데이터)와 합의됩니다. 사실,베타 글루칸 페서리는 젤라틴보다 10 분 이상 30 분에 완전히 분해됩니다.

3.4. 광 안정성 연구

벤조디아제핀과 관련된 감광성이 최근에보고되었습니다. 무형문화유산 3 자 가이드라인 10 과 최근 식약청 초안 지침 초안은 가벼운 테스트가 스트레스 테스트의 필수적인 부분이어야 한다고 규정하고 있다. 따라서 디아제팜 광화학 스트레스 조건의 안정성을 테스트하는 것이 중요합니다. 갈라도 외. 가벼운 노출 후에 분해 생성물이 형성되는 것을 관찰했습니다. 이러한 고려 사항에 기초하여 모든 질 제제는 페서리에 곰팡이의 스크리닝 효과를 확인하기 위해 자외선 조사에 제출 된,그래서,약물에.

표 4 에서 관찰할 수 있는 바와 같이,배치 유형과는 별도로,모든 시료는 가속된 상태로 제출되어 금형에 저장되어,디아제팜에 대한 조사력의 저하로 인한 약물량의 감소를 나타내지만,또한 디아제팜-포장 상호 작용으로 인한 것이다. 약전에서는 폴리 염화 비닐이 주입 포장의 구성 성분 일 때 디아제팜과 상호 작용하여 결과적으로 흡착 될 수 있다고보고되었습니다.

표준 조건 가속 조건
젤라틴 샘플 제형
고분자 금형
유리 제제(표준 샘플)
베타-글루칸 샘플 고분자 금형에서의 제형
유리 제제(표준 샘플)
표 4
자외선 노출 후 디아제팜의 광분해율:금형 및 제조 용기(붕규산 유리)에 배치 된 배치에 저장된 약물의 백분율 양.

마지막으로,베타-글루칸 샘플이 분석 결과가 끝날 때 구조와 형태를 유지했다는 것을 강조하는 것이 흥미 롭습니다.대신 젤라틴 페서리는 베타-글루칸과 같은 질감 제의 부족으로 인해 완전히 융합 된 것처럼 보입니다. 이것은 다당류가 위에서 관찰 된 제형에서 약물의 일관성 및 느린 방출을 보장한다는 것을 확인합니다.

4. 결론

이 연구에서 간 질 성 방광염 치료에 방광 통증 치료에 대 한 흥미로운 물 불용성 약물 국 소 제제,관리 하 고 중앙 시스템에 부작용 없이 간단 하 게 로드 되었습니다.

공식 약전에보고 된 고전적인 공식의 대안에서,이 연구는 주목할만한 치료 및 기술적 특성을 가진 다당류를 첨가 한 질 페서리를 제안합니다. 다당류 추가의 선택은 약이 모체에서 균질하게 배부될 때,좋은 관능 특성을 가진 페서리 취급의 공적에 성공적으로 공헌하는 것을 보입니다.

더욱,우리의 실험실에서 디자인된 약 방출 시험 기구는,질 환경에 있는 기계적인 긴장을 가장하는 것을 허용합니다. 특히,이 장치는 공식 테스트와 관련하여 다른 이점을 제공합니다. 필요한 용해 매체의 모든 볼륨 및 시스템 형상의 첫 번째 생체 조건 보장. 또한,이러한 조건에서 매우 낮은 약물 양조차도 쉽게 정량화 할 수 있습니다.

용해 매체 부피가 작지 만 문헌과 일관성이 있음에도 불구하고,페서리는 30 분 이내에 약물을 완전히 용해 및 방출하여 감각적 특성 및 약리학 적 효능 측면에서 신속한 약리학 적 효능 샘플 변경을 보장 할 수 있습니다.

이 연구에서 얻은 유망한 결과는 간질 성 방광염 환자에 대한 치료 효능을 평가할 수있을 때 임상 연구를 개발할 수있는 기회를 나타냅니다.

이해 상충

이 작품은 여기에 제시된 이해 상충이 없습니다.

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