발프로산

12.13.2.3 발프로산

1978 년 발프로산(데파켄)으로 사용이 승인되었다. 이 약물의 투여 량은 1000-3000 밀리그램 일−1 이며,효과적인 혈장 농도는 50-120 입니다. 그것은 생쥐,쥐,토끼,햄스터,게르 빌 루스 쥐 및 영장류에서 기형 유발 인 것으로 입증되었습니다;그것은 주로 골격계,두개 안면 부위,신장 및 신경관의 기형을 유발했습니다(샤르 딘 2000). 인간의 기형에 대한 첫 번째 보고서 중 하나는 로버트와 기바 우(1982)의 보고서였습니다. 그 보고서 이후,다수의 역학적 연구들이 기형발생성을 입증하였는데,특히 비진스키(알스도르프 및 비진스키 2005;이디 2008;젠톤 외)에 의해 증가되었다. 2006;페루카 2005;삼렌 외. 1997, 1999). 코렌 등의 최근 검토. (2006)는 또한 심실 세동맥에 의해 유발 된 다른 주요 기형을 제안했다. 또한,북아메리카의 임신 등록부에서 수집한 데이터를 분석한 결과,임신 중 자간전증이 발생했을 때 기형의 위험이 전반적으로 증가한 것으로 나타났습니다(위진스키 외). 2005).

여러 연구에 따르면 기형의 위험이 더 높은 용량의 정맥 혈관으로 증가한다는 것이 밝혀졌습니다. 마워 등. (2002)는 메도르와 같은 용량 증가와 함께 기형의 증가 비율을보고했다. (2006). 아르타마 외. (2005)는 자간전증 복용량의 상당한 효과를 발견했으며,자간전증 복용량이 1500 밀리그램 일−1 보다 클 때 기형이 거의 3 배 증가하는 아이를 갖는 확률 비율이 있습니다. 2003 년 자신의 보고서에서,바이다 등. (2003)는 기형을 가진 아이 및 출생 결함이 없는 임신에 있는 1149 밀리그램의 결과로 임신에 있는 2081 밀리그램의 비열한 정맥 투여량을 관찰했습니다;그(것)들은 자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암,자궁경부암. 2003). 2004 년에 나중에 보고에서는,그들은 구조상 결점이 있지 않은 유아의 어머니에서 기형을 가진 유아의 어머니에서 1975 밀리그램 일 1 및 1128 밀리그램 일 1 의 비열한 자간전증 복용량을 관찰했습니다. 2004). 이 용량 반응에 대한보다 철저한 분석에서,그들은 1400 밀리그램 일 -1 이상의 용량(단일 요법 또는 다 요법)이 구조적 결함을 가진 어린이의 출생과 관련 될 가능성이 더 높다는 것을 관찰했습니다. 코렌 등. (2006)는 몇몇 코호트 연구를 검토하고 기형 자손의 위험이 600 밀리그램 일−1 에 통계적으로 증가했다는 것을 보고했습니다,그러나 가장 큰 위험은 적어도 1000 밀리그램 일−1 의 정맥 투여 량에서 관찰되었습니다. 모로 등. (2006)는 기형아(1 일 1053.5 밀리그램)를 가진 여성과 비형성아(1 일 936 밀리그램)를 가진 여성의 정맥혈 투여량에 차이가 없다고보고했다;그러나,적어도 1000 밀리그램 정맥혈 1 일−1 을 복용 한 여성의 영아 중 가장 높은 기형률을 가진 용량 반응에 대한 중요하지 않은 추세가 있었다. 삼렌 외. (1999)는 적어도 1000 밀리그램 일−1 을 복용하는 여성에 비해 600 밀리그램 일−1 을 복용하는 여성의 자손들 사이에서 기형의 위험이 더 높다는 것을 발견했다. 가네코 외. (1999)는 또한 1000 밀리 그램 일−1 이상의 복용량에 기형 비율에 있는 뜻깊은 증가를 찾아냈습니다. 메아도르 등. (2006)는 첫 번째 삼 분기(900 밀리그램 일−1)동안 중간 용량 이상에서 심실 세동맥 절제술 용량으로 심각한 불리한 결과(태아 사망 또는 주요 기형)의 발생률이 더 높다고보고했습니다. 전반적으로,이 연구들은 더 많은 용량을 복용하는 여성이 주요 선천성 기형을 가진 아이를 가질 위험이 더 크다는 것을 보여줍니다.

결함의 메커니즘은 알려져 있지 않다. 초기 연구 중 일부는 엽산 수준의 변화를 지적했습니다. 엽산 보충은(한센 2008 에 의해 검토;루이스 등의 알. 1998). 그러나,예르비(2003)는 엽산 보충이 자간전증 치료 간질성 여성에서 자간전증을 예방하는 데 실패한 세 가지 사례와 칸디토 등을 설명했다. (2007)는 추가 4 가지 사례를 설명했습니다. 레지스트리 데이터를 검사 할 때 (2006)은 기형 자손을 가진 여성과 정상적인 자손을 가진 여성 사이에 엽산 보충제에 차이가 없음을 발견했습니다. 비슷한 연구 결과는 홈즈 등에 의해보고되었다. (2004)및 메아도르 등. (2006).

여러 동물 연구에서 엽산 또는 하나의 탄소 전달 반응에 관여하는 다른 화합물의 보호 효과가 입증되었습니다. 트로츠 외. (1987)는 폴린 산이 생체 내 마우스 모델에서 비핵구증 발병률을 감소 시켰음을 처음으로 입증했다. 그러나,쥐 전체 배아 배양을 사용하여 수행 된 연구는 폴린 산(한센 및 그래프 턴 1991)에 의해 제공되는 보호 기능을 발견하지 못했다. 1995)또는 생체 내(한센 외. 1995 년). 그러나,폴린산(도슨 외. 2006;파드마나반 및 샤피울라 2003),메티오닌(엘러스 외). 1996)및 비타민 비 12(엘마자르 외 알). 1992)다른 동물 모델에서 폴린 산(엘마자르 등)의 발생률을 감소시키지 않은 반면,다양한 동물 모델에서 심실 세동맥에 의한 심실 세동맥 신우 신염을 감소시키는 것으로 나타났다. 1992). 호모시스테인은 생쥐에서 생체 내에서 자간전증의 발생률을 증가시켰다(파드마나반 외. 2006). 사용된 복용량,투약의 타이밍 및 사용된 쥐의 긴장에 있는 이 학문 중 다름이 있습니다; 이러한 모든 차이는 부분적으로 연구가 서로를 복제하지 못하는 것을 설명 할 수 있습니다. 함께 찍은,결정적 동물 데이터 및 인간 데이터 엽산 결핍증에 대 한 메커니즘 되지 않을 수 있습니다 것이 좋습니다.

또 다른 잠재적 메커니즘은 퍼 옥시 좀 증식 제 활성화 수용체의 활성화이다. 심실 세동맥의 구조적 유사체의 수는 개발 및 기형 잠재력 차이가 발견되었다(나우 외. 1991). 기형 발생 가능성에 대한 단기 높은 처리량 화면을 개발하기위한 시도,램프 펜 등. (1999)는 기형 유발 성 유사체가 시험 관내에서 파—–활성화 된 것을 발견했다. 그들은 나중에 관찰하는 것이 효과에 대한 특정 PPAR-δ 지 PPAR-α 및 PPAR-γ 들에 의해 활성화된 VPA 와 유사만,PPAR-δ 구별할 수 있었 않았음에서 nonteratogenic analogues(Lampen et al. 2001). 그러나 기형 발생에서의 역할은 명확하지 않다.

의 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 2001). 나우 그룹은 또한 기형 유발 성 및 비테라토닉 성 구조적 유사체 사이의 구조-활성 관계를 조사했다. 2006). 그들은 히스톤의 과다 아세틸 화를 관찰했습니다. 유사체의 기형 발생 가능성과 히스톤 4 의 과다 아세틸 화 정도 사이에는 매우 좋은 일반적인 상관 관계가 있었지만 두 종점이 동의하지 않는 경우가 몇 가지있었습니다. 유전자 발현을 변경할 수 있습니다.,그리고 여러 연구 배아에서 글로벌 유전자 발현에 변화를 입증 했다. 2004;마사 외. 2005;오카다 및 후지와라 2006;오카다 외. 2005)또는 혹스 유전자와 같은 특정 유전자(파이 엘라 외. 2000),구개 발달에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(나자 랄리 외.2000). 2000).

최근 연구에 따르면 세포 배양에서 카탈라아제(데포르트 등)로 전처리에 의해 감소되는 혈색소를 생성 할 수 있다. 2006). 이 약물은 또한 상 동성 재조합을 증가 시켰고,이 종점은 카탈라아제로 전처리함으로써 감소되었다. 이전 생체 내에서 작동 입증했다 그 보충 비타민 E 와 함께,항산화제,할 수 있었을 줄이 VPA-유도 아프가니스탄,인도,파키스탄에 쥐며,이러한 결과를 제안할 수 있습니다 VPA 는 아프가니스탄,인도,파키스탄으로 형성하의 선생님(알 Deeb et al. 2000).

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