Et Tilfelle Av Resistens Mot Thyreoideahormon med Kronisk Tyreoiditt: Oppdagelse Av En Ny Mutasjon (I54V)

Abstrakt

Resistens mot thyreoideahormon (RTH) er en sjelden lidelse preget av variabel vevshyporesponsivitet overfor thyreoideahormon, vanligvis forårsaket av mutasjoner i thyreoideahormonreseptoren beta (TRß). Det er rapportert at serum hos pasienter med RTH er fri for autoantistoffer mot thyroglobulin (Tg) og thyroid peroxidase (TPO), unntatt i sjeldne tilfeller der tilfeldig autoimmun tyreoiditt også er tilstede. Vi beskriver en 13 år gammel jente med kronisk tyroiditt og RTH. Denne pasienten hadde økt plasmafri T3, fri t4 ved øvre grenser med uundertrykt TSH. Hun hadde perifere manifestasjoner av skjoldbruskhormonoverskudd, hypertensjon og vekstakselerasjon. Anti-TPO antistoffer var positive. Sekvensanalyse av trß-genet ble utført og avslørte en ny mutasjon I54V i ekson 4. Den samme mutasjonen ble også funnet hos moren og to asymptomatiske søstre. Den kliniske presentasjonen av vår pasient er ikke vanlig i RTH fordi vekstretardasjon ofte rapporteres i dette syndromet. Sammenhengen MELLOM RTH og thyroiditis komplisere forvaltningen av hypotyreose.

1. Innledning

Thyreoideahormonresistens (Rth) er en sjelden og vanligvis autosomal dominant lidelse preget av redusert målvev respons på skjoldbruskhormoner. Siden Refetoff et al. beskrevet dette syndromet i 1967, har over 1000 tilfeller blitt identifisert .

skjoldbruskhormonsekresjon stimuleres av skjoldbruskstimulerende hormon (TSH), selv under en negativ tilbakemelding av skjoldbruskhormoner. RTH er preget av høye nivåer av sirkulerende skjoldbruskhormon og uhensiktsmessig normal ELLER forhøyet VERDI AV TSH.

TIDLIGERE BLE RTH delt inn i generalisert rth (GRTH) og hypofyse RTH (PRTH) . PRTH er ekstremt sjelden, og generelt er diagnosen i stor grad basert på tilstedeværelsen av kliniske tegn og symptomer på hypertyreose . Basert på symptomer og tegn har denne underklassifiseringen ikke et logisk grunnlag fordi disse to presentasjonene oppstår hos personer med samme mutasjon .

sammenhengen MELLOM rth og TRß-genet ble funnet i 1988 . Siden da har omtrent 100 mutasjoner blitt påvist i dette genet . Det er rapportert at serum hos pasienter med RTH er fri for autoantistoffer mot thyroglobulin (Tg) og thyroid peroxidase (TPO), unntatt i sjeldne tilfeller der tilfeldig autoimmun tyreoiditt også er tilstede .

i denne studien beskriver vi en 13 år gammel jente med kronisk tyreoiditt og RTH. Hun hadde manifestasjoner av perifert skjoldbruskhormonoverskudd, hypertensjon, vekstakselerasjon, upassende sekresjon AV TSH og økte anti-TPO-antistoffer. Genetisk analyse avslørte en ny mutasjon I54V i exon4 Av trß genet. Denne mutasjonen ble funnet i indekssaken, hennes mor og to asymptomatiske søstre.

2. Case Report

En 13 år gammel jente ble sett i 2007 på grunn av hypertensjon behandlet Siden 2005 Av Acebutolol 400 mg / dag og Kaptopril 50 mg / dag. Hun hadde en fullfødt fødsel, etterfulgt av en normal utvikling i nyfødtperioden. Da hun først ble sett på vår klinikk, veide hun 67 kg (> 97 persentil), hennes høyde var 174 cm (+3 SD), hennes blodtrykk var 150/10 mmHg, og hennes puls var 90 slag/min. Hennes skjoldbruskkjertel var normal, men hun hadde kliniske symptomer på hypertyreose (finger tremor og fuktig hud), men ingen okulære tegn eller symptomer. Hun hadde ingen familiehistorie med skjoldbrusk sykdommer. På den tiden viste hennes skjoldbruskfunksjonstester fri T4, 17,9 enn 25 pmol / L (normalt område 10,3–24,4) og TSH, 7,84 enn 5,68 µ/mL (normalt område 0,4–4,0). Disse testene ble kontrollert med radioimmunologisk analyse, og undersøkelsene viste fri T4, 15,2 pmol/L (normalområde, 11-25), fri t3, 9,5 pmol/l (normalområde, 3,9–6,8) OG TSH, 18,5 µ/mL. (normalt område, 0,17–4,0). Alle andre årsaker til sekundær hypertensjon ble eliminert (nyreårsaker, Cushings syndrom, akromegali, feokromocytom og hypermineralokortisisme). Anti-TPO antistoffer (238 UI / mL) var positive som tyder på mild kronisk tyreoiditt. Ultralyd viste ingen goiter, men en heterogen skjoldbrusk. Alle familiemedlemmer hadde normale FT4-og TSH-nivåer (Tabell 1).

FT4 (pmol/l) tsh (µ/mL)
indeksen pasient se tekst Og Tabell 2
Far 13.1 1.03
Bestemor 17.6 3.86
1. søster 17.8 1.53
2. søster 17.8 2.31
3 søster 17.4 1.55
4. søster 18.3 1.49
5. søster 20.2 1.9
Normal rekkevidde 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabell 1
Biokjemiske funn av familiemedlemmene.

nivået PÅ TSH α-underenhet var 0.33 µ/mL (område, 0.05–0.9) og forholdet TSH α-underenhet / TSH var 1. Magnetisk resonansavbildning av sellarområdet viste ingen unormale funn (Figur 1). Sekvensanalyse Av TRß genet ble utført i indeksen saken, hennes begge foreldrene, hennes fem søstre, og hennes fire nevøer. Alle medlemmer ga sitt informerte samtykke til å delta i denne studien. Leukocytt-DNA ble ekstrahert fra blodprøver ved hjelp av standardmetoder. Resultatet viste en ny mutasjon I54V i exon4 Av TRß genet med en substitusjon av isoleucin for valin, og pasienten ble diagnostisert med ET TILFELLE AV THR syndrom. Den samme mutasjonen ble også funnet hos moren og to asymptomatiske søstre (Figur 2).

Figur 1

Magnetic resonance imaging av sellar regionen av vår pasient: ingen unormale funn.

Figur 2

Stamtavle av familien.

Propranolol (20 mg bid) og Enalapril (20 mg/dag) ble gitt til vår pasient, og hennes hypertensjon og hypertyreose symptomer ble kontrollert.

Periodiske thyreoideafunksjonstester under oppfølging viste FT4 ved øvre grense med uundertrykt TSH frem til September 2009. I januar 2010 presenterte pasienten symptomer på hypotyreose: vektøkning og langsom mentasjon, og tilstedeværelse av perifer hypotyreose: FT4 ved 4,31 pmol / L og TSH ved 242,4 µ / mL (Tabell 2). Vår pasient presenterer derfor en sjelden forening AV THR med kronisk tyroiditt. Behandlet med levotyroksin (100 µ/dag) var hennes siste tyroidefunksjonstester (Mai 2010) normale: FT4, 15,57 pmol / L OG TSH, 2,34 µ / mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normalområde)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (bemerkning / mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH range) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
FT3 (pmol / L)) 9.5
FT3 (normalområde) 3.9 – 6.8
Tabell 2
Utvikling av de biokjemiske funnene til indekspasienten.

3. Diskusjon

vårt indekscase hadde høye NIVÅER AV FT3, FT4 ved øvre grense, upassende mangel PÅ TSH-undertrykkelse og kliniske symptomer på hypertyreose. Tsh α-subenhet/TSH-forholdet var 1, OG MR viste ingen hypofyseadenom. Disse funnene utelukker muligheten FOR TSH-produserende hypofyse adenom og foreslår tilstedeværelsen AV RTH.

RTH er funnet i ca 1 tilfelle per 40.000 levendefødte . Familiær forekomst AV RTH er dokumentert i ca. 75% av tilfellene . Arv er vanligvis autosomal dominant , og overføring var tydelig recessiv i bare en familie .

RTH er klassifisert i to fenotyper: GRTH og PRTH. Pasienter med GRTH er vanligvis euthyroid eller hypothyroid, mens pasienter MED PRTH (som vår pasient) vanligvis er hypermetabolske . Ingen forskjeller i absolutte NIVÅER AV TSH eller fritt thyreoideahormon er observert hos GRTH-pasienter i motsetning TIL PRTH-pasienter. En molekylær mekanisme for å forklare disse to kliniske fenotypene har vist seg unnvikende, og mange forfattere har konkludert med at de er en del av et spekter av samme lidelse .

Thyroid hormonreseptorer (TRs) er ligand-avhengige transkripsjonsfaktorer, som formidler de biologiske aktivitetene Til T3. TRs er kodet FOR AV THRA og THRB-gener, som ligger på henholdsvis kromosomer 3 og 17 . SELV OM THRA1 og THRB1 er allestedsnærværende uttrykt, UTTRYKKES THRA1 hovedsakelig i hjerte, bein og hjerne, mens THRB1 er mer rikelig i lever, nyre og skjoldbruskkjertel. THRB2-uttrykk er begrenset til hypofysen, hypothalamus, retina og indre øre, OG THRB3-uttrykk har blitt påvist hovedsakelig i hjerte og nyre .

De fleste tilfeller av RTH er forårsaket av mutasjoner I THRB-genet. IMIDLERTID OPPSTÅR RTH uten en strukturell THRB-defekt i omtrent 10% av tilfellene . Siden den første demonstrasjonen av ikke-TR RTH, har 29 fag som tilhører 23 forskjellige familier blitt identifisert .

det har blitt postulert at en kofaktor som interagerer MED THR kan være ansvarlig for manifestasjonen AV RTH . Emner med samme mutasjon kan vise forskjellige fenotyper som vår pasient og hennes to søstre, noe som tyder på modulering av skjoldbruskhormonhandlinger av andre faktorer.

Pasienter med tilsynelatende selektiv hypofyseresistens er de vanskeligste å håndtere. Hvis de viser hypertyreoidiske egenskaper på vevsnivåer (som vår pasient), krever de vanligvis behandling for å redusere forhøyede skjoldbruskhormonnivåer. 3,5,3 ‘ – Triiodothyroeddiksyre (TRIAC), en fysiologisk metabolitt Av T3, kan redusere TSH og endogene thyroid hormon nivåer og lindre symptomer . EFFEKTEN av TRIAC er imidlertid variabel, og effekten på hjertefrekvensen er ofte minimal, sannsynligvis fordi reduksjonen i skjoldbruskhormonnivåer kompenseres av stoffets egen tyromimetiske effekt. Vår pasient fikk IKKE TRIAC, og hennes symptomer på hypertyreose forbedret etter behandling med propranolol.

Samtidig autoimmun tyreoiditt hos pasienter MED RTH er sjelden rapportert . Da vår pasient var positiv for anti-TPO antistoffer, diagnostiserte vi henne som Å ha RTH med tilfeldig autoimmun tyroiditt. Denne tyreoiditt kan forklare mangelen på viktig forhøyelse AV FT4. Hypothyroidismen som hun utviklet i 2010 skyldes forverring av kronisk tyroiditt og nødvendig behandling med skjoldbruskhormon.

avslutningsvis har vi beskrevet 3-års historie av en ung jente MED rth og kronisk tyreoiditt. Hun viste en bestemt fenotype som inkluderte klinisk hypertyreose, hypertensjon og akselerert vekst, uten goiter eller okulære tegn. Denne kliniske presentasjonen er ikke vanlig ved RTH fordi vekstretardasjon ofte rapporteres ved dette syndromet. Sammenhengen MELLOM RTH og tyreoiditt kompliserer behandlingen av hypotyreose fordi TSH-konsentrasjonen ikke kan være en pålitelig markør for overvåking av erstatningsterapi med thyreoideahormon.

vår pasient har en ny mutasjon I54V I trb-genet. Hennes mor og hennes to søstre var asymptomatiske, selv om de har samme mutasjon, og de trenger en langsiktig oppfølging for det endelige utseendet av en unormal skjoldbruskfunksjon.

Takk

forfatterne takker Professor Patrice Rodien, Professor Yvef Malthiery, Og Dr. Frederique Favagner (Angers Hospital, Frankrike) for deres hjelp i molekylær studie og Professor Rafik Boukhris (Endokrinologi, Tunis) for hans hjelp i dette arbeidet.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.