TMDD-modellbibliotek-Mlxtran

DENNE siden presenterer TMDD-modellbiblioteket foreslått Av Lixoft. Det inkluderer en introduksjon TIL TMDD konsepter, beskrivelsen av bibliotekets innhold, en detaljert forklaring av hierarkiet AV TMDD modell tilnærminger, og retningslinjer for å velge en passende modell.
du kan laste ned biblioteket her. Alle modellene er tekstfiler. For å bruke det, trekk ut alt i EN TMDD-mappe for eksempel.

  • Introduksjon TIL TMDD-konsepter
  • TMDD-modellbiblioteket
  • Oversikt over HIERARKIET AV TMDD-modeller og tilnærminger
  • Detaljert beskrivelse AV TMDD-tilnærminger
    • Full modell
    • Hurtigbinding (Qe) Og kvasi steady-state (Qe) qss) modeller
    • konstant rtot modell
    • irreversibel bindende modell
    • wagner modell
    • konstant rtot + irreversibel bindende modell
    • MICHAELIS-menten (mm) modell
  • Retningslinjer for å velge en passende modell
  • Typiske parametere for TMDD
  • eksempler på molekyler
  • Utvidelser til mer komplekse TMDD-modeller

Introduksjon TIL TMDD-konsepter

KONSEPTET TMDD har blitt foreslått som en forklaring på den ikke-lineære oppførselen (brudd på superposisjonsprinsippet og doseavhengig distribusjonsvolum) vist av noen stoffer som bosentan. Konseptet ble først formulert av Gerhard Levy i

Levy, G. (1994). Farmakologisk målmediert legemiddel disposisjon. Klinisk Farmakologi Therapeutics, 56 (3), 248-252.

Levy beskriver TMDD på følgende måte: «en betydelig større brøkdel av dosen av disse høyaffinitetsforbindelsene er bundet til målsteder, nok til at denne interaksjonen reflekteres i de farmakokinetiske egenskapene til legemidlet.»
Målmediert stoff disposisjon skjer når bindingen av stoffet til målet påvirker narkotika distribusjon og eliminering. Dette er spesielt ofte tilfelle for biologiske (Se avsnitt Eksempler på molekyler), for eksempel monoklonale antistoffer for eksempel (for en gjennomgang, se For Eksempel Dostalek et al. (2013)), fordi de er designet for å være svært spesifikke og sterkt binde seg til deres mål. I dette tilfellet elimineres legemidlet både via vanlige lineære clearance-mekanismer, som dominerer i høye konsentrasjoner når målet er mettet, og ikke-lineær målmediert clearance (via binding og internalisering av legemiddelmålkomplekset), som hovedsakelig er synlig ved lave konsentrasjoner.

samspillet mellom disse mekanismene resulterer i komplekse konsentrasjonstidskurver. For å beskrive de observerte dataene har Mager Og Jusko ((2001) jpp 28(6)) innført et sett med ligninger som inkluderer:

  • den lineære eliminasjonen av liganden (eliminasjonshastighet kel)
  • omsetningen av reseptoren (syntesehastighet ksyn, nedbrytningsrate kdeg, initial reseptorkonsentrasjon r0=ksyn/kdeg)
  • bindingen av liganden til reseptoren for å danne komplekset (bindingshastighet kon, dissosiasjonshastighet koff, dissosiasjonskonstant kd=koff/kon)
  • internaliseringen av komplekset (rate kint)
  • (valgfritt) fordelingen av liganden til et perifert rom (priser k12 og k21)

EN viktig egenskap VED TMDD-systemer er at farmakokinetisk oppførsel avhenger av dosen. La oss fokusere på free ligand concentration-time kurset med flere doser av forskjellige størrelser. I figuren nedenfor ser vi på konsentrasjonen (på log-skala) med hensyn til tid. I tillegg bruker vi en bolusadministrasjon og et enkelt rom for liganden(de to kammerhuset vil bli studert senere).

Som det kan ses på den grønne kurven, når den opprinnelige konsentrasjonen av ligand er større enn den opprinnelige reseptorkonsentrasjonen (her R0=100), viser ligandkonsentrasjon-tidskurven en kompleks form (se Også Peletier et al. (2012)) med:

  • Fase 1: bratt innledende reduksjon, som svarer til den raske bindingen av liganden til reseptoren.
  • Fase 2: lineær eliminasjonsfase, hvor reseptoren er mettet med ligander (nesten ikke mer binding av ligand til reseptor skjer), og liganden elimineres via vanlige elimineringsprosesser(nyrefiltrering, etc).
  • Fase 3: overgangsfase, hvor liganden binder seg til den ikke lenger mettede reseptoren.
  • Fase 4: terminal eliminasjonsfase, hvor eliminering av fri ligand skjer hovedsakelig på grunn av internalisering (eller nedbrytning) av målet/reseptoren, som skifter bindingsbalansen ut av balanse som fører til ny binding av ligand.

Merk at vi fokuserer på konsentrasjonen av fri ligand, slik at bindingen av liganden til reseptoren utgjør en» eliminasjonsmekanisme » ved at den reduserer konsentrasjonen av fri ligand.

på motsatt side, som det kan ses på den røde kurven, hvis den opprinnelige ligandkonsentrasjonen er av samme størrelsesorden eller lavere enn reseptorkonsentrasjonen (her R0=100), viser den frie ligandkonsentrasjonstidskurven to faser:

  • Fase 1: bratt innledende reduksjon, som tilsvarer den raske bindingen av liganden til reseptoren
  • Fase 4: terminal eliminasjonsfase, hvor eliminering av fri ligand skjer hovedsakelig på grunn av internalisering (eller nedbrytning) av målet/ reseptoren, som skifter bindingsbalansen ut av balanse som fører til ny binding av ligand

Merk at i dette tilfellet er reseptoren aldri mettet med ligand og målmediert eliminering dominerer vanligvis over den lineære eliminasjonen. Dermed går kurven direkte fra fase 1 til fase 4.

nedenfor viser vi de typiske konsentrasjonstidskurvene for de andre enhetene i lineær skala og loggskala. Total ligand Ltot er summen av fri ligand L Og bundet ligand P (kompleks). Den totale reseptoren Rtot er summen av fri reseptor R Og bundet reseptor P (kompleks).

DEN opprinnelige TMDD-modellen og dens tilnærminger er nyttige for å fange konsentrasjonsdata som viser denne typen former, eller deler av dem. Nedenfor beskriver vi først innholdet i biblioteket, så beskriver vi de ulike modellene og til slutt gir retningslinjer for å velge en passende modell.

TMDD-biblioteket

biblioteket inneholder et stort antall TMDD-modeller som svarer til forskjellige tilnærminger, forskjellige administrasjonsruter, forskjellige parameteriseringer og forskjellige utganger. Totalt 608 modellfiler er tilgjengelige. Bestillings-og navnekonvensjonen tillater enkelt å bla gjennom listen. Filnavnene følger mønsteret nedenfor:

Administrasjon

Fem forskjellige typer administrasjoner er mulige:

  • bolus: iv bolus
  • infusjon: infusjonshastighet eller infusjonsvarighet gitt i datasettet (kolonnefrekvens eller TINF)
  • oral0: nullordsabsorpsjon, med parameter Tk0 for varigheten
  • oral1: førstordsabsorpsjon, med parameter ka
  • oral1+bolus: førstordsabsorpsjon eller bolus avhengig av dosen. Bolusdoser må merkes MED ADM=1 i datasettet og førsteordensdoser (f. eks. oral eller subkutan) MED ADM=2.

merk at gjentatte administrasjoner også er tillatt. Hvis andre kombinasjoner enn oral1+bolus er nødvendige, kan modellfilen dupliseres og endres for å inkludere en annen administrasjonstype. I modellen skilles administrasjonstypene ved hjelp av type-eller adm-søkeordet. I datasettet må EN ADM-kolonne være til stede.

antall rom

alle modeller er tilgjengelige enten med 1 rom eller med 2 rom(sentral og perifer). Virkningen på modelladferden vil bli detaljert i neste avsnitt.

modeller (tilnærminger)

ved siden av det opprinnelige FULLE TMDD-systemet av ligninger, har flere tilnærminger blitt avledet, tilsvarende forskjellige grensetilfeller. Hierarkiet av disse tilnærmingene og deres innvirkning på modelladferden vil bli detaljert i neste avsnitt.

Parametere

listen over parametere er nevnt i hvert filnavn. Navnekonvensjonen følger Gibiansky et al. (2008), jpp 35 (5). Vi bruker parametrene (ksyn, R0) i stedet for (ksyn, kdeg) og (kon, KD) i stedet for (kon, koff) fordi de tillater en enklere initialisering av parametrene. For eliminering og perifert rom er to parameteriseringer mulige, enten ved bruk av klaringer eller bruk av priser. I tillegg er en parameter Tlag tilgjengelig for å introdusere et tidsforsinkelse for administrasjonen.

Utganger

modellutgangene vil bli tilpasset de observerte dataene. Hvis bare den frie ligand L, eller den totale ligand Ltot er målt, kan filene som slutter med’ outputL ‘og’ outputLtot ‘ brukes henholdsvis. Hvis en eller flere andre enheter er målt, må modellfilene tilpasses for å skrive ut en eller flere variabler i MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH – delen.

hvis flere utganger er til stede, vil utgangene bli matchet etter rekkefølge med Ytypene definert i datasettet(første modellutgang matchet observasjoner MED YTYPE=1, andre modellutgang matchet observasjoner med YTYPE=2, etc). For alle modeller unntatt Michaelis-Menten TMDD-modellen er de tilgjengelige utgangene følgende:

  • L: fri ligand
  • r: fritt mål/reseptor
  • p: fritt kompleks
  • Ltot: totalt (fritt + bundet) ligand
  • Rtot: totalt (fritt + bundet) mål/reseptor
  • TIL: reseptorbelastning (TIL=R/Rtot)
  • RR: Forholdet mellom fri reseptor og baseline verdi (rr=r/r0)

For Michaelis-Menten TMDD-modellen er bare free ligand L tilgjengelig som utgang.

Tilpasning av modellene for flere administrasjonstyper

Bortsett fra oral1+bolus, er modellene fra biblioteket skrevet for bare en administrasjonstype per datasett. Imidlertid kan de enkelt endres for å håndtere flere typer administrasjoner.
i datasettet må dosene knyttes til en administrasjonsidentifikator i adm-kolonnen. I eksemplet nedenfor er den første dosen tilordnet ADM=1 og DEN andre TIL ADM=2. OFTE KAN CMT-kolonnen Med Ikke-Mem-datasett enkelt merkes SOM ADM-kolonne I Monolix.

Bruke biblioteket modellfiler som en mal, kan brukeren deretter opprette en ny modell fil tilpasse depot uttalelser I PK: block til sitt behov. I tilfelle av iv og sub-kutane administrasjoner, ville man skrive:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

for hver dose vil depotmakroen bruke en bolus eller førsteordens inngangshastighet til målet L, avhengig AV ADM-identifikatoren for datasettet.

ikke glem å inkludere de ekstra parametrene i MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH – setningen.

Last Ned

du kan laste ned biblioteket her. Alle modellene er tekstfiler. For å bruke det, trekk ut alt i EN TMDD-mappe for eksempel.

Oversikt over modellhierarkiet

figuren nedenfor gir en oversikt over de forskjellige modellene, deres parameter og den resulterende typiske konsentrasjonstidskurven for fri ligand. Forutsetningene som fører fra en tilnærming til en annen er også avbildet.
tomtene representerer typiske konsentrasjonstidskurver i log-skala for free ligand L. grafikken kommer fra Et Mlxplore-prosjekt definert nedenfor. Pilene viser graden av fleksibilitet: buede piler angir at vinkelen kan endres, mens rette piler angir at kurven kan forskyves.

Du kan bruke denne ordningen, men Du må sitere Lixoft når du bruker Den (høy kvalitet pdf-skjema her). Noen kommentarer for å bedre forstå ordningen:

  • qe-og QSS-modellene vises sammen fordi deres system av ligninger er det samme. MEN QSS-modellen er avledet fra hele modellen ved hjelp av en kvasi steady-state antagelse. I dette tilfellet er navnet på den nye parameteren  K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{on}}}.
  • parametrene for det andre rommet (k12 og k21) påvirker den ikke-lineære konsentrasjonsreduksjonen i fase 2, men også bakkene i fase 3 og 4 (som ikke er avbildet for klarhet). I modellene som mangler fleksibilitet i fase 4 (ib, Wagner, MM og const Rtot+ib), er det en viss fleksibilitet til stede på grunn av k12 og k21, men det er tett knyttet til formen på ikke-lineariteten i fase 2.
  • i første og andre rad av modeller påvirker kint hellingen til fase 4. På motsatt side, i tredje og fjerde rad, påvirker kint starttiden for fase 3, som tidligere ble påvirket av ksyn. Merk at fordi k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} og R_0=\frac{k_{\textrm{syn}} {k_{\textrm{deg}} {k_ {\textrm {deg}}, ksyn og kint er relatert via k_ {\textrm {syn}}=R_0\: k_ {\textrm {int}}.
  • de sirklede tallene representerer antall parametere for en todelt modell. I tilfelle av en modell med ett rom, vil antall parametere bli redusert med to. Med et enkelt rom vil fase 2 være lineær. I tillegg vil fase 4 være helt mangler FOR IB, MM OG const. Rtot + ib-modeller. Disse kurvene kan sees i detaljert beskrivelse delen.
  • i ib-modellen har kint-parameteren ingen innflytelse På den frie ligandkonsentrasjonen L, men Den har På Den totale ligandkonsentrasjonen Ltot. Hvis bare den frie ligandkonsentrasjonen L måles, IB og const. Rtot + ib-modeller er ekvivalente.

Et Mlxplore-prosjekt som gjør det mulig å utforske samtidig oppførselen til de syv modellene, for alle enheter, er tilgjengelig her. Uncomment linjene i seksjonene <UTGANG > OG <RESULTATER> for å bytte Fra L til andre enheter. Uncomment linjene i seksjon < DESIGN> for å sammenligne effekten av flere dosemengder. Sett k12 = 0 for å utforske oppførselen til en modell med ett rom. Merk at en metning ved 1e-6 ble lagt til for noen modeller for å unngå uendelig små verdier i det ene rommet. I kategorien» grafisk», i delen «Akser», kan du velge mellom lineær eller loggskala. For å endre type administrasjon kan du tilpasse depot-makroen, legge til tilleggsparameteren(e) til inngangslisten og gi en referanseparameterverdi i PARAMETEREN <> – delen.

Detaljert beskrivelse av modellene

av klarhetsgrunner har hver modell sin egen dedikerte side. Alle linkene er under.

  • Full modell
  • hurtigbinding (QE) og kvasi steady-state (QSS) modeller
  • Konstant Rtot modell
  • Irreversibel bindingsmodell
  • Wagner modell
  • Konstant Rtot + irreversibel bindingsmodell
  • michaelis-menten (mm) modell

retningslinjer for Å velge En Passende modell

retningslinjene er gitt på en egen nettside.

Typiske parametere FOR TMDD

Etter SIDEDISKUSJONEN Av Leonid Gibiansky oppsummerer tabellen nedenfor de typiske TMDD-parametrene, deres distribusjon, deres vanlige verdier, deres enheter, samt mulige kovariater:

merk at parametere relatert til bindingen (Som Km, kd, kon, koff) avhenger av molekylets kjemiske egenskaper og er mindre sannsynlig å variere fra individ til individ, sammenlignet med volumer eller parametere som er avhengige av enzymnivåer som kel for eksempel.

en omfattende litteraturgjennomgang av parameterverdier for monoklonale antistoffer er også presentert I Le Dirks (2010).

eksempler på molekyler

tabellen nedenfor presenterer noen eksempler på molekyler som viser TMDD. Biologics er typiske kandidater FOR TMDD, men små molekyler kan også vise TMDD kinetikk. Modellene som brukes til å beskrive kinetikken til disse molekylene, spenner fra enkle MM TMDD-modeller med ett rom til full TMDD-modell med 2 rom.

Utvidelser til mer komplekse TMDD-modeller

i denne delen foreslår vi lenker til ressurser for å utvide det foreslåtte biblioteket med modeller til mer komplekse TMDD-modeller. Brukeren som ønsker å innlemme disse utvidelsene, kan bruke bibliotekmodellfilene som utgangspunkt.

PK/PD-modellering

den mekanistiske tilnærmingen som brukes I TMDD-modeller, gjør det enkelt å utvide PK-modellen til EN PK / PD-modell og anta at den farmakologiske effekten er proporsjonal med konsentrasjonen av legemiddelreseptorkomplekset eller til målbelastningen. PK / PD modeller for molekyler som viser TMDD kinetikk er for eksempel presentert I Bauer et al. (1999), JPB 27 (4), eller I Mager et al. (2003), JPET 307 (3).

Prediksjon av HUMAN PK fra dyredata

prediksjon av HUMAN PK av legemidler er et viktig skritt for nøyaktig estimering av doser for første i humane kliniske studier. To tilnærminger brukes ofte: allometrisk skalering og fysiologisk baserte pk-modeller.

inter-arter allometrisk skalering

for å forutsi humane farmakokinetiske parametre verdier fra dyredata, inter-arter skalering brukes ofte for små molekyler. I den vanligste tilnærmingen er PK-parametrene relatert til kroppsvekten ved hjelp av en kraftlov. Denne tilnærmingen er også ofte brukt for biologiske, selv om mulige arter forskjell i målet må holdes i bakhodet (Glassmann et al. (2016), JPP 43 (4)). Suksesser og begrensninger er for eksempel presentert I Kagan et al. (2010, Pharm Res 27), Og Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

Fysiologisk baserte TMDD-modeller

Fysiologisk baserte farmakokinetiske (PBPK)-modeller utvider typiske PK-modeller til flere rom som representerer kroppens forskjellige organer eller vev, med sammenkoblinger som tilsvarer blodstrømmer. Inkorporeringen av kroppens anatomi og fysiologi på en mer detaljert måte gjør det mulig å forutsi menneskelig PK ved å tilpasse volumene og strømmen av dyrekroppen til menneskekroppen. En ganske generisk PBPK modell for molekyler som viser TMDD kinetikk er presentert I Glassman et al. (2016), jpp 43 (3), og anvendt på fire monoklonale antistoffer. For tre av dem kan modellen godt forutsi den menneskelige PK.

mer komplekse PK TMDD-modeller

DEN fullstendige TMDD-modellen som presenteres her inneholder en rekke implisitte forutsetninger som ingen binding i perifert vev, bare ett mål, bare en ligand, og ingen tilstedeværelse av endogene legemiddelmengder. Modeller har blitt foreslått som lindrer disse hypotesene. De er anmeldt I Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) og vi foreslår her en kort liste over mulige utvidelser:

  • binding i vevskammeret: Lowe et al. (2010), BCPT 106 (3).
  • flere mål: Gibiansky et al. (2010), jpp 37 (4).
  • reseptor resirkulering: Krippendorff et al. (2009), jpp 36.
  • immunrespons: Perez-Ruixo et al. (2013), aaps tidsskrift 15 (1).
  • legemiddelinteraksjoner: Yan et al. (2012), jpp 39 (5), Og Koch et al. (2017), jpp 44 (1).
  • endogent stoff til stede: Koch et al. (2017), JPP.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.