Valproinsyre

12.13.2.3 Valproinsyre

VPA (Depakene™) ble godkjent for BRUK som AED i 1978. Vanlig voksen dose er 1000-3000 mg dag-1, med en effektiv plasmakonsentrasjon på 50-120 µ ml-1(Bazil and Pedley 2003). Det har vist seg å være teratogent hos mus, rotter, kaniner, hamstere, gerbils og primater; det induserte primært misdannelser i skjelettsystemet, kraniofacial region, nyre og nevrale røret (Schardein 2000). Blant de første rapportene om misdannelser hos mennesker var rapporten Fra Robert Og Guibaud (1982) av en økning I Ntd. Siden denne rapporten har en rekke epidemiologiske studier vist teratogenitet indusert AV VPA, spesielt en økning I NTDs (gjennomgått Av Alsdorf og Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). En nylig anmeldelse Av Koren et al. (2006) antydet at store misdannelser annet enn Ntd ble også indusert AV VPA. Analyse av data samlet inn I Det Nordamerikanske Aed-Graviditetsregisteret har også indikert en samlet økt risiko for misdannelse når VPA ble tatt under graviditet (Wyszynski et al. 2005).

Flere studier har funnet at risikoen for misdannelser økte med høyere doser AV VPA. Mawer et al. (2002) rapporterte en økende frekvens av misdannelser med økende vpa dose Som gjorde Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) fant en signifikant effekt AV vpa dose, med odds forholdet mellom å ha et barn med en misdannelse øker nesten 3 ganger NÅR vpa dose var større enn 1500 mg dag−1. I sin rapport i 2003, Vajda et al. (2003) observert en gjennomsnittlig vpa-dose på 2081 mg i svangerskap som resulterte i et barn med misdannelse og 1149 mg i svangerskap uten fødselsdefekt; de observerte ikke en doserespons FOR CBZ, PHT eller LTG (Vajda et al. 2003). I en senere rapport i 2004 observerte de en gjennomsnittlig vpa-dose på 1975 mg dag−1 hos mødre til spedbarn med misdannelser og 1128 mg dag-1 hos mødre til spedbarn som ikke hadde strukturelle defekter (Vajda et al. 2004). I en grundigere analyse av denne doseresponsen observerte de at doser AV VPA på 1400 mg dag-1 eller høyere (enten i monoterapi eller polyterapi) var mer sannsynlig å være assosiert med fødsel av et barn med en strukturell defekt(Vajda and Eadie 2005). Koren et al. (2006) gjennomgikk flere kohortstudier og rapporterte at risikoen for misdannet avkom økte statistisk ved 600 mg dag-1, men de største risikoene ble observert VED vpa-doser på minst 1000 mg dag-1. Morrow et al. (2006) rapporterte ingen forskjell I vpa-dosen av kvinner som hadde misdannede spedbarn (1053,5 mg dag−1) og kvinner som hadde et nonmalformed barn (936 mg dag−1); det var imidlertid en ikke-signifikant trend mot en doserespons med høyest misdannelsesrate blant spedbarn av kvinner som tok minst 1000 mg VPA dag-1. Samren et al. (1999) fant en høyere risiko for misdannelse blant avkom av kvinner som tar minst 1000 mg dag-1 sammenlignet med kvinner som tar ≤600 mg dag-1. Kaneko et al. (1999) fant også en signifikant økning i misdannelseshastigheten ved doser på 1000 mg dag−1 eller høyere. Meador et al. (2006) rapporterte en høyere forekomst av alvorlige uønskede utfall (fosterdød eller alvorlig misdannelse) med vpa-doser ved eller over median dose i løpet av første trimester (900 mg dag−1). Samlet sett viser disse studiene at kvinner som tar større doser AV VPA (≥1000 mg dag−1) har større risiko for å få barn med en større medfødt misdannelse, men det er ikke klart hvordan den økte dosen AV VPA bidrar til økt risiko for misdannelser.

mekanismen FOR vpa-induserte defekter er ukjent. Noen av de tidlige undersøkelsene pekte på en endring i folatnivåer. Folattilskudd har vist seg å redusere forekomsten Av NTDs (vurdert Av Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Imidlertid beskrev Yerby (2003) tre tilfeller der folattilskudd ikke klarte å forhindre Ntd i avkom FRA vpa-behandlede epileptiske kvinner, Og Candito et al. (2007) beskrev ytterligere fire tilfeller. Selv om det ikke er spesifikt FOR VPA, når man undersøker registerdata, Vajda et al. (2006) fant ingen forskjell i perikonsepsjonell folattilskudd mellom kvinner som hadde misdannet avkom og de som hadde normale avkom. Lignende funn ble rapportert Av Holmes et al. (2004) Og Meador et al. (2006).

Flere dyrestudier viste en beskyttende effekt av folat eller andre forbindelser involvert i en karbonoverføringsreaksjon på Vpa-induserte Ntd-er, selv om studiene ikke var enstemmige i denne konklusjonen. Trotz et al. (1987) først viste at folinsyre reduserte forekomsten Av Ntd i en in vivo musemodell. En studie utført ved bruk av rottehele embryokultur fant imidlertid ingen beskyttelse som tilbys av folinsyre( Hansen og Grafton 1991); folsyre og 5-metyltetrahydrofolat var heller ikke i stand til å beskytte mot Vpa-induserte Ntd in vitro (Hansen et al . 1995a) eller in vivo (Hansen Et al. (1995b). Men folinsyre (Dawson et al. 2006; Padmanabhan og Shafiullah 2003), metionin (Ehlers et al. 1996), og vitamin B12 (Elmazar et al. 1992) har blitt vist i ulike dyremodeller for å redusere Vpa-indusert Ntd, mens i en annen dyremodell folinsyre ikke redusere forekomsten Av Ntd (Elmazar et al. 1992). Homocystein økte forekomsten av Vpa-indusert Ntd in vivo hos mus (Padmanabhan et al. 2006). Det er forskjeller mellom disse studiene i dosene som brukes, tidspunktet for dosering og stammer av mus som brukes; alle disse forskjellene kan delvis forklare feilen i studiene for å replikere hverandre. Samlet sett tyder de ufullstendige dyredataene og de menneskelige dataene på at folatmangel kanskje ikke er mekanismen for VPA-induserte Ntd-er.

en annen potensiell mekanisme er aktivering av peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR). En rekke strukturelle analoger AV VPA har blitt utviklet og funnet å variere i deres teratogene potensial (Nau et al. 1991). I et forsøk på å utvikle en kortsiktig høy gjennomstrømningsskjerm for teratogent potensial, Lampen et al. (1999) fant AT VPA og teratogene analoger aktiverte ppar-δ in vitro. De observerte senere at denne effekten var spesifikk for PPAR-δ; SELV OM PPAR – α og PPAR-γ også ble aktivert av VPA og noen av analogene, var DET BARE PPAR-δ som kunne skille teratogene fra ikke -eratogene analoger (Lampen et al. 2001). PPAR-δ uttrykkes i musembryoer under nevrulasjon, men dets rolle i teratogenese er ikke klart.

VPA har vist seg å hemme AKTIVITETEN TIL HDAC (Phiel et al. 2001). Naus gruppe har også undersøkt struktur-aktivitetsrelasjonene mellom teratogene og nonteratogene strukturelle analoger AV VPA og evnen Til å hemme HDACs in vitro (Eikel et al . 2006). De observerte hyperacetylering av histon H4 innen 15 min etter tilsetning AV VPA eller en av analogene. Det var en veldig god generell korrelasjon mellom teratogent potensial for analogene og graden av hyperacetylering av histon H4, men det var noen få tilfeller der de to endepunktene ikke var enige. Hemming AV HDAC kan endre genuttrykk, og flere studier har vist endringer i global genuttrykk i embryoer behandlet MED VPA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada Og Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) eller i spesifikke gener som Hox-gener (Faiella et al. 2000), som er kjent for å være involvert i palatal utvikling (Nazarali et al. 2000).

en nylig studie har indikert AT I cellekultur KAN VPA produsere ROS, som reduseres ved forbehandling med katalase (Defoort et al. 2006). Legemidlet økte også homolog rekombinasjon, et sluttpunkt for reparasjon AV DNA-dobbeltstrengbrudd, og dette endepunktet ble også redusert ved forbehandling med katalase. Tidligere in vivo-arbeid hadde vist at tilskudd med vitamin E, en antioksidant, var i stand til å redusere VPA-induserte Ntd hos mus, og disse resultatene kan tyde PÅ AT VPA forårsaket Ntd ved dannelsen AV ROS (Al Deeb et al. 2000).

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.