Kwas walproinowy

12.13.2.3 Kwas walproinowy

VPA (Depakene™) został zatwierdzony do stosowania jako AED w 1978 roku. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych wynosi 1000-3000 mg na dobę−1, A skuteczne stężenie w osoczu wynosi 50-120 µg ml-1 (Bazil and Pedley 2003). Wykazano, że jest teratogenny u myszy, szczurów, królików, chomików, myszoskoczków i naczelnych; wywołał głównie wady rozwojowe układu szkieletowego, regionu twarzoczaszki, nerki i cewy nerwowej (Schardein 2000). Wśród pierwszych doniesień o wadach rozwojowych u ludzi był raport Roberta i Guibauda (1982) o wzroście NTDs. Od czasu tego sprawozdania szereg badań epidemiologicznych wykazało teratogenność indukowaną przez VPA, w szczególności wzrost NTDs (recenzowane przez Alsdorf and Wyszyński 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Najnowsza recenzja Koren et al. (2006) zasugerował, że duże wady rozwojowe inne niż NTDs były również wywołane przez VPA. Analiza danych zebranych w północnoamerykańskim rejestrze ciąży AED wykazała również ogólne zwiększone ryzyko wad rozwojowych, gdy VPA została podjęta w czasie ciąży (Wyszyński et al. 2005).

w kilku badaniach stwierdzono, że ryzyko wad rozwojowych zwiększało się przy większych dawkach VPA. Mawer i in. (2002) odnotowano wzrost wskaźnika wad rozwojowych wraz ze wzrostem dawki VPA, podobnie jak Meador et al. (2006). Artama i in. (2005) stwierdzono znaczący wpływ dawki VPA, przy czym współczynnik szans na posiadanie dziecka z wadą rozwojową wzrasta prawie 3 razy, gdy dawka VPA była większa niż 1500 mg na dobę−1. W swoim raporcie z 2003 roku, Vajda et al. (2003) zaobserwowano średnią dawkę VPA 2081 mg w ciąż, w wyniku czego dziecko z wadą rozwojową i 1149 mg w ciąż bez wady wrodzonej; nie zaobserwowano odpowiedzi dawki dla CBZ, PHT lub LTG(Vajda i wsp . 2003). W późniejszym raporcie z 2004 r. zaobserwowano średnią dawkę VPA wynoszącą 1975 mg dziennie-1 u matek niemowląt z wadami rozwojowymi i 1128 mg dziennie-1 u matek niemowląt, które nie miały wad strukturalnych (Vajda i wsp. 2004). W dokładniejszej analizie tej odpowiedzi na dawkę zaobserwowano, że dawki VPA 1400 mg na dobę lub wyższe (zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu wieloterapiowym) były bardziej prawdopodobne, że będą związane z narodzinami dziecka z wadą strukturalną (Vajda and Eadie 2005). Koren i in. (2006) dokonał przeglądu kilku badań kohortowych i poinformował, że ryzyko nieprawidłowo ukształtowanego potomstwa zwiększa się statystycznie przy dawce 600 mg dobowej−1, ale największe ryzyko obserwowano przy dawkach VPA wynoszących co najmniej 1000 mg dobowej−1. Morrow et al. (2006) nie odnotowano różnicy w dawce VPA u kobiet, które miały wady rozwojowe niemowląt (1053,5 mg dzień−1) i u kobiet, które miały dziecko niezmodernizowane (936 mg dzień−1); jednak istniała niesłychana tendencja w kierunku odpowiedzi na dawkę z najwyższym współczynnikiem wad rozwojowych wśród niemowląt kobiet, które przyjmowały co najmniej 1000 mg VPA dzień−1. Samren et al. (1999) stwierdzono większe ryzyko wad rozwojowych u potomstwa kobiet przyjmujących co najmniej 1000 mg doba−1 w porównaniu do kobiet przyjmujących ≤600 mg doba−1. Kaneko i in. (1999) stwierdzono również znaczny wzrost szybkości malformacji w dawkach 1000 mg na dobę – 1 lub większych. Meador i in. (2006) odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (śmierć płodu lub poważne wady rozwojowe) w przypadku dawek VPA Przy lub powyżej mediany dawki w pierwszym trymestrze (900 mg doba−1). Ogólnie rzecz biorąc, badania te wykazują, że kobiety przyjmujące większe dawki VPA (≥1000 mg na dobę−1) mają większe ryzyko urodzenia dziecka z poważnymi wadami wrodzonymi; jednak nie jest jasne, w jaki sposób zwiększona dawka VPA przyczynia się do zwiększenia ryzyka wad rozwojowych.

mechanizm wad wywołanych VPA jest nieznany. Niektóre wczesne badania wskazywały na zmianę poziomu kwasu foliowego. Wykazano, że suplementacja kwasu foliowego zmniejsza częstość występowania NTDs(recenzja Hansen 2008; Lewis et al. 1998). Jednak Yerby (2003) opisał trzy przypadki, w których suplementacja kwasu foliowego nie zapobiegła NTDs u potomstwa kobiet z padaczką leczonych VPA, oraz Candito i wsp. (2007) opisał dodatkowe cztery przypadki. Chociaż nie specyficzne dla VPA, podczas badania danych rejestru, Vajda et al. (2006) nie stwierdzono różnicy w perykoncepcyjnej suplementacji kwasu foliowego między kobietami, które miały zniekształcone potomstwo, a tymi, które miały normalne potomstwo. Podobne ustalenia zostały zgłoszone przez Holmesa i wsp. (2004) oraz Meador et al. (2006).

kilka badań na zwierzętach wykazało ochronne działanie kwasu foliowego lub innych związków biorących udział w jednej reakcji transferu węgla na NTD wywołane przez VPA, chociaż badania nie były jednomyślne w tym wniosku. Trotz et al. (1987) po raz pierwszy wykazał, że kwas folinowy zmniejszał częstość występowania NTDs w mysim modelu in vivo. Jednak badanie przeprowadzone z wykorzystaniem hodowli zarodków szczura nie wykazało ochrony oferowanej przez kwas folinowy( Hansen and Grafton 1991); kwas foliowy i 5-metylo-tetrahydrofolian nie były również w stanie chronić przed indukowanymi przez VPA NTD in vitro (Hansen et al. 1995a) lub in vivo (Hansen et al. 1995b). Jednak kwas folinowy (Dawson i wsp. 2006; Padmanabhan and Shafiullah 2003), metionina (Ehlers et al. 1996) oraz witamina B12 (Elmazar et al. 1992) wykazano w różnych modelach zwierzęcych zmniejszenie indukowanych VPA NTDs, podczas gdy w innym modelu zwierzęcym kwas folinowy nie zmniejszał częstości występowania NTDs (Elmazar i wsp . 1992). Homocysteina zwiększała częstość występowania indukowanych VPA NTDs in vivo u myszy (Padmanabhan et al. 2006). Istnieją różnice między tymi badaniami w zastosowanych dawkach, czasie dawkowania i szczepach myszy; wszystkie te różnice mogłyby częściowo tłumaczyć niepowodzenie badań w powielaniu się nawzajem. Łącznie, niejednoznaczne dane na temat zwierząt i danych na temat ludzi sugerują, że niedobór kwasu foliowego może nie być mechanizmem dla NTD wywołanych przez VPA.

innym potencjalnym mechanizmem jest aktywacja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR). Opracowano szereg strukturalnych analogów VPA i stwierdzono, że różnią się one potencjałem teratogennym(Nau et al. 1991). Próbując opracować krótkoterminowy ekran o wysokiej przepustowości dla potencjału teratogennego, Lampen et al. (1999) stwierdził, że VPA i analogi teratogenne aktywowały PPAR-δ in vitro. Później zaobserwowali, że efekt ten był specyficzny dla PPAR-δ; chociaż PPAR-α i PPAR-γ były również aktywowane przez VPA i niektóre analogi, tylko PPAR-δ był w stanie odróżnić teratogenne od nieteratogennych analogów (Lampen i wsp. 2001). PPAR-δ ulega ekspresji w zarodkach myszy podczas neurologii, jednak jego rola w teratogenezie nie jest jasna.

wykazano, że VPA hamuje aktywność HDAC (Phiel et al. 2001). Grupa Nau zbadała również relacje struktura-aktywność między teratogennymi i nieteratogennymi strukturalnymi analogami VPA i zdolnością do hamowania Hdac in vitro (Eikel i wsp . 2006). Zaobserwowano hiperacetylację histonu H4 w ciągu 15 minut po dodaniu VPA lub jednego z analogów. Istniała bardzo dobra ogólna korelacja między potencjałem teratogennym analogów a stopniem hiperacetylacji histonu H4, ale było kilka przypadków, w których oba punkty końcowe nie zgadzały się ze sobą. Hamowanie HDAC może zmieniać ekspresję genów, a kilka badań wykazało zmiany globalnej ekspresji genów u zarodków leczonych VPA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada and Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) lub w określonych genach, takich jak geny Hox (Faiella et al. 2000), o których wiadomo, że biorą udział w rozwoju podniebienia (Nazarali et al. 2000).

ostatnie badania wykazały, że w hodowli komórkowej VPA może wytwarzać ROS, które są zmniejszane przez wstępną obróbkę katalazą (Defoort et al. 2006). Lek zwiększył również rekombinację homologiczną, punkt końcowy naprawy przerw dwuniciowych DNA, a ten punkt końcowy został również zmniejszony przez wstępną obróbkę katalazą. Wcześniejsze prace in vivo wykazały, że suplementacja witaminą E, przeciwutleniaczem, była w stanie zmniejszyć indukowane przez VPA NTD u myszy, a wyniki te mogą sugerować, że VPA powodowała NTDs przez tworzenie ROS (Al Deeb et al. 2000).

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.