przypadek oporności na hormony tarczycy z przewlekłym zapaleniem tarczycy: odkrycie nowej mutacji (I54V)

Streszczenie

oporność na hormony tarczycy (RTH) jest rzadkim zaburzeniem charakteryzującym się zmienną hiporeaktywnością tkanek do hormonu tarczycy, zwykle spowodowaną mutacjami receptora beta hormonu tarczycy (TRß). Donoszono, że surowica pacjentów z RTH nie zawiera autoprzeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (Tg) i peroksydazie tarczycy (TPO), z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których występuje również przypadkowe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Opisujemy 13-letnią dziewczynkę z przewlekłym zapaleniem tarczycy i RTH. U tego pacjenta stwierdzono zwiększenie stężenia wolnego T3 w osoczu, wolnego T4 w górnych granicach z niewspółmiernym TSH. Miała obwodowe objawy nadmiaru hormonów tarczycy, nadciśnienie i przyspieszenie wzrostu. Przeciwciała anty-TPO były dodatnie. Przeprowadzono analizę sekwencji genu TRß i ujawniono nową mutację I54V w eksonie 4. Tę samą mutację stwierdzono również u matki i dwóch bezobjawowych sióstr. Kliniczna prezentacja naszego pacjenta nie jest nawykowa w RTH, ponieważ opóźnienie wzrostu jest często zgłaszane w tym zespole. Związek między RTH a zapaleniem tarczycy komplikuje Postępowanie w niedoczynności tarczycy.

1. Wprowadzenie

odporność na hormony tarczycy (RTH) jest rzadką i zwykle autosomalną dominującą chorobą charakteryzującą się zmniejszoną reakcją tkanek docelowych na hormony tarczycy. Od Refetoff et al. opisany ten zespół w 1967 roku zidentyfikowano ponad 1000 przypadków .

wydzielanie hormonu tarczycy jest stymulowane przez hormon stymulujący tarczycę (TSH), sam w sobie pod negatywnym sprzężeniem zwrotnym przez hormony tarczycy. RTH charakteryzuje się wysokim poziomem krążących hormonów tarczycy i nieprawidłowo prawidłową lub podwyższoną wartością TSH.

dawniej RTH dzielił się na uogólniony RTH (GRTH) i przysadkowy RTH (PRTH). PRTH jest niezwykle rzadki i, ogólnie rzecz biorąc, jego diagnoza jest w dużej mierze na podstawie obecności klinicznych objawów nadczynności tarczycy . W oparciu o objawy i oznaki, ta subklasyfikacja nie ma logicznej podstawy, ponieważ te dwie prezentacje występują u osób z tą samą mutacją .

związek między RTH a genem TRß został znaleziony w 1988 roku . Od tego czasu wykryto około 100 mutacji w tym genie . Donoszono, że surowica pacjentów z RTH jest wolna od autoprzeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (Tg) i peroksydazie tarczycy (TPO), z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których występuje również przypadkowe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy .

w tym badaniu opisujemy 13-letnią dziewczynkę z przewlekłym zapaleniem tarczycy i RTH. Miała objawy obwodowego nadmiaru hormonów tarczycy, nadciśnienia, przyspieszenia wzrostu, niewłaściwego wydzielania TSH i zwiększonego poziomu przeciwciał anty-TPO. Analiza genetyczna wykazała nową mutację I54V w eksonie4 genu TRß. Mutacja ta została znaleziona w przypadku indeksu, jej matki i dwóch bezobjawowych sióstr.

2. Opis przypadku

w 2007 r. obserwowano 13-letnią dziewczynkę z powodu nadciśnienia, leczoną od 2005 r. Acebutololem w dawce 400 mg/dobę i Kaptoprylem w dawce 50 mg / dobę. Urodziła się w pełnym okresie życia, po którym nastąpił prawidłowy rozwój w okresie noworodkowym. Po raz pierwszy widziana w naszej klinice, ważyła 67 kg (> 97 percentyla), miała Wzrost 174 cm (+3 SD), ciśnienie krwi 150/10 mmHg, A tętno 90 uderzeń/min. Jej tarczyca była prawidłowa, ale miała kliniczne objawy nadczynności tarczycy (drżenie palców i wilgotna skóra), ale żadnych objawów przedmiotowych i podmiotowych ocznych. Nie miała w rodzinie żadnych chorób tarczycy. W tym czasie badania czynnościowe tarczycy wykazały wolny T4, 17,9 niż 25 pmol/L (normalny zakres 10,3–24,4) i TSH, 7,84 niż 5,68 µUI/mL (normalny zakres 0,4–4,0). Badania te kontrolowano metodą radioimmunologiczną, a badania wykazały wolny T4, 15,2 pmol/L (zakres normalny, 11-25), wolny T3, 9,5 pmol/l (zakres normalny, 3,9–6,8) i TSH, 18,5 µUI / mL. (zakres normalny, 0,17–4,0). Wszystkie inne przyczyny wtórnego nadciśnienia zostały wyeliminowane (przyczyny nerek, zespół Cushinga, akromegalia, pheochromocytoma i hipermineralokortycyzm). Przeciwciała anty-TPO (238 UI/mL) były dodatnie, co sugeruje łagodne przewlekłe zapalenie tarczycy. Ultrasonografia nie wykazała woli, ale heterogeniczną tarczycę. Wszyscy członkowie rodziny mieli prawidłowy poziom FT4 i TSH (Tabela 1).

FT4 (pmol/l) TSH (µUI/mL)
indeks pacjenta Zobacz tekst i tabelę 2
ojciec 13.1 1.03
Matka 17.6 3.86
1. siostra 17.8 1.53
2. siostra 17.8 2.31
3. siostra 17.4 1.55
4. siostra 18.3 1.49
5. siostra 20.2 1.9
zakres normalny 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabela 1
wyniki biochemiczne członków rodziny.

poziom podjednostki α-TSH wynosił 0,33 µIU /mL (zakres, 0,05–0,9), a stosunek podjednostki α-TSH do TSH wynosił 1. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego obszaru gwiezdnego nie wykazało nieprawidłowych wyników (rycina 1). Analiza sekwencji genu TRß została przeprowadzona w przypadku indeksu, jej oboje rodzice, jej pięć sióstr i jej czterech siostrzeńców. Wszyscy członkowie wyrazili świadomą zgodę na udział w tym badaniu. DNA leukocytów wyekstrahowano z próbek krwi standardowymi metodami. Wynik ujawnił nową mutację I54V w ekson4 genu TRß z podstawieniem izoleucyny na walinę, a u pacjenta zdiagnozowano przypadek zespołu THR. Tę samą mutację stwierdzono również u matki i dwóch bezobjawowych sióstr (ryc. 2).

Rysunek 1

rezonans magnetyczny regionu sellar naszego pacjenta: brak nieprawidłowych wyników.

Rysunek 2

Rodowód rodziny.

pacjentowi podawano Propranolol (20 mg dwa razy na dobę) i enalapryl (20 mg/dobę), a objawy nadciśnienia i nadczynności tarczycy były kontrolowane.

okresowe testy czynnościowe tarczycy podczas obserwacji wykazały FT4 na górnej granicy z niewspółpracującym TSH do września 2009. W styczniu 2010 r. u pacjenta wystąpiły objawy niedoczynności tarczycy: przyrost masy ciała i powolne leczenie oraz obecność obwodowej niedoczynności tarczycy: FT4 przy 4,31 pmol / L i TSH przy 242,4 µUI/mL (Tabela 2). W związku z tym nasz pacjent ma rzadki związek z przewlekłym zapaleniem tarczycy. Po leczeniu lewotyroksyną (100 µg/dobę) jej ostatnie testy czynności tarczycy (Maj 2010) były prawidłowe: FT4, 15,57 pmol/L i TSH, 2,34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (normalny zakres)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (mg/ml)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
Zakres TSH) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
ФУТ3 (pmol/l)) 9.5
FT3 (zakres normalny) 3.9 – 6.8
Tabela 2
Ewolucja wyników biochemicznych pacjenta z indeksem.

3. Dyskusja

nasz przypadek indeksu miał wysoki poziom FT3, FT4 na górnej granicy, niewłaściwy brak tłumienia TSH i kliniczne objawy nadczynności tarczycy. Stosunek α-podjednostki TSH do TSH wynosił 1, A W badaniu MRI nie stwierdzono gruczolaka przysadki. Wyniki te wykluczają możliwość wytwarzania TSH gruczolaka przysadki i sugerują obecność RTH.

RTH występuje w około 1 przypadku na 40 000 żywych urodzeń . Rodzinne występowanie RTH zostało udokumentowane w około 75% przypadków . Dziedziczenie jest zwykle autosomalne dominujące, a dziedziczenie było wyraźnie recesywne tylko w jednej rodzinie .

RTH dzieli się na dwa fenotypy: GRTH i PRTH. Pacjenci z GRTH są zazwyczaj euthyroid lub niedoczynność tarczycy, podczas gdy pacjenci z PRTH (takich jak nasz pacjent) są zwykle hypermetabolic . U pacjentów z GRTH w przeciwieństwie do pacjentów z PRTH nie obserwuje się różnic w bezwzględnym stężeniu TSH lub wolnego hormonu tarczycy. Molekularny mechanizm wyjaśniający te dwa fenotypy kliniczne okazał się nieuchwytny, a wielu autorów stwierdziło, że są one częścią spektrum tego samego zaburzenia .

receptory hormonów tarczycy (TRs) są zależnymi od ligandu czynnikami transkrypcyjnymi, które pośredniczą w aktywności biologicznej T3. TRs są kodowane przez geny THRA i THRB, które znajdują się odpowiednio na chromosomach 3 i 17 . Chociaż THRA1 i THRB1 są wszechobecne, thra1 jest wyrażany głównie w sercu, kościach i mózgu, podczas gdy THRB1 jest bardziej obfity w wątrobie, nerkach i tarczycy. Ekspresja THRB2 jest ograniczona do przysadki mózgowej, podwzgórza, siatkówki i ucha wewnętrznego, a ekspresja THRB3 została wykryta głównie w sercu i nerkach .

większość przypadków RTH jest spowodowana mutacjami w genie THRB. Jednak RTH bez strukturalnej wady THRB występuje w około 10% przypadków . Od czasu pierwszego wykazania nie-TR RTH zidentyfikowano 29 osób należących do 23 różnych rodzin .

postulowano, że kofaktor wchodzący w interakcję z THR może być odpowiedzialny za manifestację RTH . Osoby z tą samą mutacją mogą wykazywać różne fenotypy, jak nasza pacjentka i jej dwie siostry, co sugeruje modulację działania hormonów tarczycy przez inne czynniki.

pacjenci, u których występuje wyraźna selektywna oporność przysadki mózgowej, są najtrudniejsi do opanowania. Jeśli wykazują cechy nadczynności tarczycy na poziomie tkanek (jak nasz pacjent), zazwyczaj wymagają leczenia w celu zmniejszenia podwyższonego poziomu hormonów tarczycy. Kwas 3,5,3 ’ – Trijodotyrooctowy (triak), fizjologiczny metabolit T3, może obniżać poziom TSH i endogennych hormonów tarczycy oraz łagodzić objawy . Jednak skuteczność TRIAKU jest zmienna, a jego wpływ na częstość akcji serca jest często minimalny, prawdopodobnie dlatego, że spadek poziomu hormonów tarczycy jest równoważony przez wewnętrzny efekt tyromimetyczny leku. Nasza pacjentka nie otrzymała TRIAKU, a jej objawy nadczynności tarczycy uległy poprawie po leczeniu propranololem.

rzadko obserwowano jednoczesne autoimmunologiczne zapalenie tarczycy u pacjentów z RTH . Jako że u pacjentki wykryto przeciwciała anty-TPO, zdiagnozowaliśmy u niej RTH przypadkowe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. To zapalenie tarczycy może tłumaczyć brak istotnego podniesienia FT4. Niedoczynność tarczycy, którą rozwinęła w 2010 roku, wynika z nasilenia przewlekłego zapalenia tarczycy i wymaganego leczenia hormonem tarczycy.

podsumowując, opisaliśmy 3-letnią historię młodej dziewczyny z RTH i przewlekłym zapaleniem tarczycy. Wykazywała szczególny fenotyp, który obejmował kliniczną nadczynność tarczycy, nadciśnienie i przyspieszony wzrost, bez wole lub objawów ocznych. Ta prezentacja kliniczna nie jest nawykowa w RTH, ponieważ opóźnienie wzrostu jest często opisywane w tym zespole. Związek między RTH a zapaleniem tarczycy komplikuje Postępowanie w niedoczynności tarczycy, ponieważ stężenie TSH nie może być wiarygodnym markerem w monitorowaniu terapii zastępczej hormonem tarczycy.

nasz pacjent ma nową mutację I54V w genie TRB. Jej matka i dwie siostry były bezobjawowe, chociaż mają tę samą mutację i potrzebują długotrwałej obserwacji w celu ewentualnego pojawienia się nieprawidłowej czynności tarczycy.

podziękowania

autorzy dziękują Profesorowi Patrice 'owi Rodienowi, Profesorowi Yvefowi Malthiery’ emu i dr Frederique ’ owi Favagnerowi (Angers Hospital, Francja) za pomoc w badaniach molekularnych oraz Profesorowi Rafikowi Boukhrisowi (Endokrynologia, Tunis) za pomoc w tej pracy.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.