Target-mediated drug disposition (tmdd) Model library – Mlxtran

ta strona przedstawia bibliotekę modeli tmdd zaproponowaną przez Lixoft. Zawiera wprowadzenie do koncepcji TMDD, opis zawartości biblioteki, szczegółowe wyjaśnienie hierarchii przybliżeń modeli TMDD oraz wskazówki dotyczące wyboru odpowiedniego modelu.
bibliotekę można pobrać tutaj. Wszystkie modele są plikami tekstowymi. Aby go użyć, rozpakuj wszystko w folderze TMDD na przykład.

  • Wprowadzenie do koncepcji TMDD
  • biblioteka modeli tmdd
  • przegląd hierarchii modeli tmdd i przybliżeń
  • szczegółowy opis przybliżeń Tmdd
    • pełny model
    • modele szybkiego wiązania (QE) i quasi-stacjonarnego (QSS)
    • model stałego rtot
    • model nieodwracalnego wiązania
    • model Wagnera
    • model stałego RTOT + nieodwracalnego wiązania
    • Model Michaelis-Menten (mm)
  • Wskazówki dotyczące wyboru odpowiedniego modelu
  • typowe parametry dla Tmdd
  • przykłady cząsteczek
  • rozszerzenia do bardziej złożonych modeli TMDD

Wprowadzenie do koncepcji tmdd

koncepcja TMDD została zaproponowana jako wyjaśnienie nieliniowego zachowania (naruszenie zasady superpozycji i zależnej od dawki objętości dystrybucji) wykazanego przez niektóre leki, takie jak bozentan. Koncepcja została po raz pierwszy sformułowana przez Gerharda Levy ’ ego w

Levy, G. (1994). Farmakologiczne docelowe rozmieszczenie leków. Clinical Pharmacology Therapeutics, 56 (3), 248-252.

Levy opisuje tmdd w następujący sposób: „znacznie większa część dawki tych związków o wysokim powinowactwie wiąże się z miejscami docelowymi, na tyle, że interakcja ta znajduje odzwierciedlenie w właściwościach farmakokinetycznych leku .”
docelowe rozmieszczenie leków ma miejsce, gdy Wiązanie leku z celem wpływa na dystrybucję i eliminację leków. Jest to szczególnie często w przypadku leków biologicznych (patrz przykłady cząsteczek), takich jak na przykład przeciwciała monoklonalne (w celu przeglądu patrz na przykład Dostalek i wsp. (2013)), ponieważ są one zaprojektowane tak, aby były bardzo specyficzne i silnie związane z ich celem. W tym przypadku lek jest eliminowany zarówno poprzez zwykłe liniowe mechanizmy klirensu, które dominują w wysokich stężeniach, gdy cel jest nasycony, jak i nieliniowy klirens docelowy (poprzez wiązanie i internalizację kompleksu lek-cel), który jest widoczny głównie w niskich stężeniach.

wzajemne oddziaływanie tych mechanizmów skutkuje złożonymi krzywymi koncentracyjno-czasowymi. Aby opisać obserwowane dane, Mager i Jusko ((2001) JPP 28 (6)) wprowadzili zestaw równań, które obejmują:

  • liniowa eliminacja ligandu (szybkość eliminacji kel)
  • obrót receptora (szybkość syntezy ksyn, szybkość degradacji kdeg, początkowe stężenie receptora R0=ksyn/kdeg)
  • Wiązanie ligandu z receptorem w celu utworzenia kompleksu (szybkość wiązania kon, szybkość dysocjacji koff, stała dysocjacji KD=koff/kon)
  • internalizacja kompleksu (stawka Kint)
  • (opcjonalnie) dystrybucja ligandu do przedziału obwodowego (stawki K12 i K21)

kluczową cechą systemów TMDD jest że zachowanie farmakokinetyczne zależy od dawki. Skupmy się na przebiegu stężenia wolnego ligandu w czasie z kilkoma dawkami o różnej wielkości. Na poniższym rysunku patrzymy na stężenie (w skali logarytmicznej) w odniesieniu do czasu. Ponadto stosujemy bolus i pojedynczy przedział dla ligandu (przypadek dwóch przedziałów zostanie zbadany później).

jak widać na zielonej krzywej, gdy początkowe stężenie ligandu jest większe niż początkowe stężenie receptora (tutaj R0=100), krzywa stężenie ligandu-czas wykazuje złożony kształt (patrz również Peletier i wsp. (2012)) z:

  • Faza 1: gwałtowny początkowy spadek, odpowiadający szybkiemu związaniu ligandu z receptorem.
  • Faza 2: liniowa Faza eliminacji, w której receptor jest nasycony ligandami (prawie nie ma już wiązania ligandu z receptorem), a ligand jest eliminowany w zwykłych procesach eliminacji (filtracja nerkowa itp.).
  • Faza 3: faza przejściowa, w której ligand wiąże się z nie-już nasyconym receptorem.
  • Faza 4: końcowa faza eliminacji, gdzie eliminacja wolnego ligandu następuje głównie z powodu internalizacji (lub degradacji) docelowego/receptora, który przesuwa równowagę wiązania z równowagi, prowadząc do nowego wiązania ligandu.

zauważ, że skupiamy się na stężeniu wolnego ligandu, tak że Wiązanie ligandu z receptorem stanowi mechanizm „eliminacji”, ponieważ zmniejsza stężenie wolnego ligandu.

z drugiej strony, jak widać na czerwonej krzywej, jeśli początkowe stężenie ligandu jest tego samego rzędu wielkości lub niższe niż stężenie receptora (tutaj R0=100), krzywa czasowa stężenia wolnego ligandu wyświetla dwie fazy:

  • Faza 1: gwałtowny początkowy spadek, odpowiadający szybkiemu wiązaniu ligandu z receptorem
  • Faza 4: końcowa faza eliminacji, gdzie eliminacja wolnego ligandu następuje głównie z powodu internalizacji (lub degradacji) docelowego/receptora, co przesuwa równowagę wiązania z równowagi prowadząc do nowego wiązania ligandu

zauważ, że w tym przypadku receptor nigdy nie jest nasycony ligandem, a eliminacja za pośrednictwem celu zwykle dominuje nad eliminacją liniową. W ten sposób krzywa przechodzi bezpośrednio z fazy 1 do fazy 4.

poniżej pokazujemy typowe krzywe koncentracja – czas dla innych jednostek w skali liniowej i skali logarytmicznej. Całkowity ligand Ltot jest sumą wolnego ligandu L i związanego ligandu P (złożonego). Całkowity receptor Rtot jest sumą wolnego receptora R i związanego receptora P (kompleksu).

oryginalny model TMDD i jego przybliżenia są przydatne do przechwytywania danych koncentracji, które wyświetlają tego rodzaju kształty lub ich część. Poniżej najpierw opisujemy zawartość biblioteki, następnie opisujemy różne modele, a na koniec podajemy wskazówki, jak wybrać odpowiedni model.

biblioteka TMDD

biblioteka zawiera dużą liczbę modeli tmdd odpowiadających różnym przybliżeniom, różnym drogom administracyjnym, różnym parametryzacjom i różnym wyjściom. W sumie dostępnych jest 608 plików modeli. Konwencja zamawiania i nazewnictwa pozwala na łatwe przeglądanie listy. Nazwy plików są zgodne z poniższym wzorcem:

Administracja

możliwe jest pięć różnych rodzajów administracji:

  • bolus: iv bolus
  • infuzja: infuzja z szybkością lub czasem trwania infuzji podanym w zestawie danych (szybkość w kolumnie lub TINF)
  • oral0: absorpcja zerowego rzędu, z parametrem Tk0 na czas
  • oral1: absorpcja pierwszego rzędu, z parametrem ka
  • oral1+bolus: absorpcja pierwszego rzędu lub bolus w zależności od dawki. Dawki w bolusie muszą być oznaczone ADM=1 w zestawie danych, a dawki pierwszego rzędu (na przykład doustne lub podskórne) ADM=2.

zauważ, że dozwolone są również wielokrotne administracje. Jeśli konieczne są kombinacje inne niż oral1+bolus, plik modelu można powielać i modyfikować, aby zawierał drugi typ administracyjny. W modelu typy administracyjne są rozróżniane za pomocą słowa kluczowego type lub adm. W zbiorze danych musi znajdować się kolumna ADM.

Liczba komór

wszystkie modele są dostępne z 1 komorą lub z 2 komorami (centralnymi i peryferyjnymi). Wpływ na zachowanie modelu zostanie szczegółowo opisany w następnej sekcji.

modele (przybliżenia)

oprócz oryginalnego pełnego układu równań TMDD wyprowadzono kilka przybliżeń, odpowiadających różnym przypadkom granicznym. Hierarchia tych przybliżeń i ich wpływ na zachowanie modelu zostaną szczegółowo opisane w następnej sekcji.

parametry

Lista parametrów jest wymieniona w każdej nazwie pliku. Konwencja nazewnictwa wynika z Gibiansky et al. (2008), JPP 35(5). Używamy parametrów (ksyn, R0) zamiast (ksyn, kdeg) i (kon, KD) zamiast (kon, koff), ponieważ pozwalają one na łatwiejszą inicjalizację parametrów. Dla przedziału eliminacyjnego i obwodowego możliwe są dwie parametryzacje, albo za pomocą luzów, albo za pomocą szybkości. Ponadto dostępny jest parametr Tlag, który wprowadza opóźnienie czasowe w podawaniu.

wyjścia

wyjścia modelu zostaną dopasowane do obserwowanych danych. Jeśli zmierzono tylko wolny ligand L lub całkowity ligand Ltot, można użyć odpowiednio plików kończących się „outputL” i „outputLtot”. Jeśli jeden lub kilka innych elementów zostało zmierzonych, pliki modeli muszą być dostosowane do wyprowadzania jednej lub kilku zmiennych w sekcji MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

jeśli istnieje kilka wyjść, wyjścia będą dopasowane w kolejności z typami ytype zdefiniowanymi w zbiorze danych (pierwsze wyjście modelu dopasowane do obserwacji z YTYPE=1, drugie wyjście modelu dopasowane do obserwacji z ytype = 2, itd.). Dla wszystkich modeli z wyjątkiem modelu Michaelis-Menten tmdd dostępne są następujące wyniki:

  • L: wolny ligand
  • R: wolny cel/receptor
  • P: wolny kompleks
  • Ltot: całkowity (wolny + związany) ligand
  • Rtot: całkowity (wolny + związany) cel/receptor
  • do: zajętość receptora (to=R/Rtot)
  • RR: stosunek wolnego receptora do wartości wyjściowej (RR=r/R0)

dla modelu Tmdd Michaelisa-Mentena jako wyjście dostępny jest tylko wolny ligand L.

dostosowując modele dla wielu typów administracji

z wyjątkiem oral1+bolus, modele z biblioteki są pisane tylko dla jednego typu administracji na zestaw danych. Można je jednak łatwo zmodyfikować, aby obsługiwać kilka rodzajów administracji.
w zbiorze danych dawki muszą być powiązane z identyfikatorem podawania w kolumnie ADM. W poniższym przykładzie pierwsza dawka jest przypisana do ADM=1, a druga do ADM=2. Często kolumna CMT zbiorów danych Nonmem może być po prostu oznaczona jako kolumna ADM w Monolix.

korzystając z plików modeli biblioteki jako szablonu, użytkownik może następnie utworzyć nowy plik modelu dostosowując instrukcje depot w bloku PK: do jego potrzeb. W przypadku podania dożylnego i podskórnego można by napisać:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

dla każdej dawki makro depot zastosuje bolus lub szybkość wejściową pierwszego rzędu do docelowego L, w zależności od identyfikatora ADM zestawu danych.

nie zapomnij dodać dodatkowych parametrów do instrukcji MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH.

Pobierz

możesz pobrać bibliotekę tutaj. Wszystkie modele są plikami tekstowymi. Aby go użyć, rozpakuj wszystko w folderze TMDD na przykład.

przegląd hierarchii modeli

poniższy rysunek przedstawia przegląd różnych modeli, ich parametru i uzyskanej typowej krzywej stężenia-czasu dla wolnego ligandu. Przedstawiono również założenia prowadzące z jednego przybliżenia do drugiego.
wykresy reprezentują typowe krzywe stężenia-czasu w skali logarytmicznej dla wolnego ligandu L. grafika pochodzi z projektu Mlxplore zdefiniowanego poniżej. Strzałki przedstawiają stopnie elastyczności: zakrzywione strzałki oznaczają, że kąt można zmienić, podczas gdy proste strzałki oznaczają, że krzywa może być przesunięta.

możesz użyć tego schematu, ale musisz przytoczyć Lixoft podczas korzystania z niego (wysokiej jakości schemat pdf tutaj). Kilka uwag, aby lepiej zrozumieć program:

  • modele QE i QSS są pokazane razem, ponieważ ich układ równań jest taki sam. Model QSS jest jednak wyprowadzony z modelu pełnego przy użyciu założenia quasi-stanu ustalonego. W tym przypadku nazwa nowego parametru to  K_{SS}=\frac{k_ {\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}} {k_{\textrm{on}}}.
  • parametry drugiego przedziału (k12 i k21) wpływają na nieliniowy spadek stężenia w fazie 2, ale także na zbocza fazy 3 i 4 (które nie są przedstawione dla jasności). W modelach, które nie mają elastyczności w fazie 4 (IB, Wagner, MM i const Rtot+IB), pewna elastyczność jest obecna dzięki k12 i k21, ale jest ściśle związana z kształtem nieliniowości w fazie 2.
  • w pierwszym i drugim rzędzie modeli kint wpływa na nachylenie fazy 4. Na odwrót, w trzecim i czwartym rzędzie, kint wpływa na czas rozpoczęcia fazy 3, na który wcześniej wpływ miał ksyn. Należy zauważyć, że ponieważ k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} i R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}}, ksyn i kint są powiązane poprzez K_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • zakreślone liczby oznaczają liczbę parametrów dla modelu dwuczęściowego. W przypadku modelu jednokomorowego liczba parametrów zostanie zmniejszona o dwa. W przypadku pojedynczego przedziału faza 2 byłaby liniowa. Ponadto w przypadku IB, MM i const całkowicie brakuje fazy 4. Modele Rtot+IB. Krzywe te można zobaczyć w sekcji szczegółowy opis.
  • w modelu IB parametr kint nie ma wpływu na stężenie wolnego ligandu L, ale ma na całkowite stężenie ligandu Ltot. Jeżeli mierzy się tylko stężenie wolnego ligandu L, to IB i const. Modele Rtot+IB są równoważne.

projekt Mlxplore pozwalający na jednoczesne zbadanie zachowania siedmiu modeli, dla wszystkich jednostek, jest dostępny tutaj. Odkomentuj linie w sekcjach < wyjście> i <wyniki>, aby przełączyć się z L na inne jednostki. Odkomentuj linie w sekcji < projekt>, aby porównać wpływ kilku dawek. Ustaw k12=0, aby zbadać zachowanie modelu jednokomorowego. Zauważ, że w niektórych modelach dodano nasycenie przy 1e-6, aby uniknąć nieskończenie małych wartości w przypadku jednej komory. W zakładce „Grafika”, w sekcji „osie”, można wybrać pomiędzy skalą liniową lub log. Aby zmienić typ administracji, możesz dostosować makro magazynu, dodać dodatkowe parametry do listy wejściowej i podać wartość parametru referencyjnego w sekcji <parametr>.

szczegółowy opis modeli

dla jasności, każdy model ma własną dedykowaną stronę. Wszystkie linki znajdują się poniżej.

  • Model pełny
  • modele szybkiego wiązania (QE) i quasi-stacjonarnego (QSS)
  • Model stałego Rtot
  • Model nieodwracalnego wiązania
  • Model Wagnera
  • Model stałego Rtot + nieodwracalnego wiązania
  • -Menten (mm) model

wskazówki aby wybrać odpowiedni model

wytyczne są podane na oddzielnej stronie internetowej.

typowe parametry dla TMDD

po wykładzie Leonida Gibiansky ’ ego poniższa tabela podsumowuje typowe parametry TMDD, ich rozkład, ich zwykły zakres wartości, ich jednostki, a także możliwe kowarianty:

należy zauważyć, że parametry związane z wiązaniem (takie jak Km, KD, kon, koff) zależą od właściwości chemicznych cząsteczki i są mniej prawdopodobne, że będą się różnić w zależności od jednostki, w porównaniu z objętościami lub parametrami zależnymi od poziomów enzymów, takich jak na przykład kel.

obszerny przegląd wartości parametrów dla przeciwciał monoklonalnych przedstawiono również w Le Dirks (2010).

przykłady cząsteczek

poniższa tabela przedstawia kilka przykładów cząsteczek wykazujących TMDD. Biologiczne są typowymi kandydatami dla TMDD, ale małe cząsteczki mogą również wykazywać kinetykę TMDD. Modele używane do opisania kinetyki tych cząsteczek wahają się od prostych modeli MM TMDD z jednym przedziałem do pełnego modelu TMDD z 2 przedziałami.

rozszerzenia do bardziej złożonych modeli tmdd

w tej sekcji proponujemy linki do zasobów, aby rozszerzyć proponowaną bibliotekę modeli do bardziej złożonych modeli TMDD. Użytkownik, który chce włączyć te rozszerzenia mogą korzystać z plików modelu biblioteki jako punkt wyjścia.

modelowanie PK/PD

mechanistyczne podejście stosowane w modelach TMDD ułatwia rozszerzenie modelu PK na model PK/PD i założenie, że efekt farmakologiczny jest proporcjonalny do stężenia kompleksu lek-receptor lub do docelowego zajętości. Modele PK / PD dla cząsteczek wyświetlających kinetykę TMDD są na przykład przedstawione w Bauer et al. (1999), JPB 27 (4), or in Mager et al. (2003), JPET 307(3).

Przewidywanie PK u ludzi na podstawie danych na zwierzętach

przewidywanie PK u ludzi leków jest kluczowym krokiem do dokładnego oszacowania dawek po raz pierwszy w badaniach klinicznych na ludziach. Często stosuje się dwa podejścia: skalowanie allometryczne i fizjologiczne modele PK.

skalowanie allometryczne międzygatunkowe

aby przewidzieć wartości parametrów farmakokinetycznych u ludzi na podstawie danych ze zwierząt, skalowanie międzygatunkowe jest często stosowane dla małych cząsteczek. W najbardziej powszechnym podejściu parametry PK są związane z masą ciała za pomocą prawa mocy. Takie podejście jest również często stosowane w biologiach, chociaż należy pamiętać o możliwej różnicy gatunków w celu (Glassmann et al. (2016), JPP 43 (4)). Sukcesy i ograniczenia są na przykład przedstawione w Kagan et al. (2010, Pharm Res 27) oraz Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

fizjologiczne modele tmdd

fizjologiczne modele farmakokinetyczne (Pbpk) rozszerzają typowe modele PK na więcej przedziałów, które reprezentują różne narządy lub tkanki ciała, z powiązaniami odpowiadającymi przepływowi krwi. Włączenie anatomii i fizjologii ciała w bardziej szczegółowy sposób umożliwia przewidywanie PK człowieka poprzez dostosowanie objętości i przepływów ciała zwierzęcia do objętości ciała ludzkiego. Dość ogólny model pbpk dla cząsteczek wykazujących kinetykę TMDD przedstawiono w Glassman et al. (2016), JPP 43 (3) i stosowane do czterech przeciwciał monoklonalnych. Dla trzech z nich model mógł dobrze przewidzieć PK człowieka.

bardziej złożone modele PK TMDD

przedstawiony tutaj pełny model tmdd zawiera szereg ukrytych założeń, takich jak brak wiązania w tkankach obwodowych, tylko jeden cel, tylko jeden ligand i brak obecności endogennych ilości leku. Zaproponowano modele łagodzące te hipotezy. Są one recenzowane w Dua et al. (2015), CPT: PSP 4 (6) i tutaj proponujemy krótką listę możliwych rozszerzeń:

  • Wiązanie w komorze tkankowej: Lowe i in. (2010), BCPT 106 (3).
  • wiele celów: Gibiansky et al. (2010), JPP 37(4).
  • recykling receptorów: Krippendorff i in. (2009), JPP 36.
  • odpowiedź immunologiczna: Perez-Ruixo et al. (2013), AAPS journal 15 (1).
  • interakcje między lekami: Yan i in. (2012), JPP 39 (5), I Koch et al. (2017), JPP 44 (1).
  • obecny lek endogenny: Koch i wsp. (2017), JPP.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.