Ácido Valpróico

12.13.2.3 Ácido Valpróico

VPA (Depakene™) foi aprovada para uso como um AED, em 1978. A dose habitual para adultos é de 1000-3000 mg por dia−1, com uma concentração plasmática efetiva de 50-120 µg ml−1 (Bazil e Pedley 2003). Demonstrou-se teratogênico em camundongos, ratos, coelhos, hamsters, gerbos e primatas; induziu principalmente malformações do sistema esquelético, região craniofacial, rim e tubo neural (Schardein 2000). Entre os primeiros relatos de malformações em humanos estava o relatório de Robert e Guibaud (1982) de um aumento nas DTNs. Desde esse relatório, vários estudos epidemiológicos demonstraram teratogenicidade induzida pela VPA, especificamente um aumento nas DTNs (revisado por Alsdorf e Wyszynski 2005; Eadie 2008; Genton et al. 2006; Perucca 2005; Samren et al. 1997, 1999). Uma revisão recente por Koren et al. (2006) sugeriram que grandes malformações além das DTNs também foram induzidas por VPA. A análise dos dados coletados no registro de gravidez AED da América do Norte também indicou um risco geral aumentado de malformação quando a VPA foi tomada durante a gravidez (Wyszynski et al. 2005).

vários estudos descobriram que o risco de malformações foi aumentado com doses mais altas de VPA. Mawer et al. (2002) relataram uma taxa crescente de malformações com o aumento da dose de VPA, assim como Meador et al. (2006). Artama et al. (2005) encontraram um efeito significativo da dose de VPA, com a razão de chances de ter um filho com uma malformação aumentando quase 3 vezes quando a dose de VPA foi maior que 1500 mg por dia−1. Em seu relatório em 2003, Vajda et al. (2003) observaram uma dose média de VPA de 2081 mg em gestações, resultando em uma criança com malformação e 1149 mg em gestações sem defeito de nascença; eles não observaram uma resposta de dose para CBZ, PHT ou LTG (Vajda et al. 2003). Em um relatório posterior em 2004, eles observaram uma dose média de VPA de 1975 mg por dia-1 em mães de bebês com malformações e 1128 mg por dia−1 em mães de bebês que não apresentavam defeitos estruturais (Vajda et al. 2004). Em uma análise mais aprofundada desta dose resposta, eles observaram que doses de VPA 1400 mg dia−1 ou superior (em monoterapia ou polivalentes) eram mais propensos a ser associada com o nascimento de uma criança com um defeito estrutural (Vajda e Eadie 2005). Koren et al. (2006) revisaram vários estudos de coorte e relataram que o risco de uma prole malformada aumentou estatisticamente em 600 mg dia−1, mas os maiores riscos foram observados em doses de VPA de pelo menos 1000 mg dia−1. Morrow et al. (2006) relataram que não houve diferença na VPA dose de mulheres que tiveram bebês malformados (1053.5 mg dia−1) e as mulheres que tinham um nonmalformed criança (936 mg dia−1); no entanto, houve uma significante tendência em direção a uma dose resposta com a maior taxa de malformação nos bebês de mulheres que tomaram pelo menos 1000 mg VPA dia−1. Samren et al. (1999) encontraram um risco maior de malformação entre descendentes de mulheres que tomam pelo menos 1000 mg por dia−1 em comparação com mulheres que tomam ≤600 mg por dia−1. Kaneko et al. (1999) também encontrou um aumento significativo na taxa de malformação em doses de 1000 mg por dia−1 ou superior. Meador et al. (2006) relataram uma maior incidência de resultados adversos graves (morte fetal ou malformação grave) com doses de VPA igual ou superior à dose mediana durante o primeiro trimestre (900 mg dia−1). No geral, esses estudos demonstram que as mulheres que tomam doses maiores de VPA (≥1000 mg por dia−1) têm um risco maior de ter um filho com uma malformação congênita importante; no entanto, não está claro como o aumento da dose de VPA contribui para um risco aumentado de malformações.

o mecanismo de defeitos induzidos por VPA é Desconhecido. Algumas das primeiras pesquisas apontaram para uma alteração nos níveis de folato. A suplementação de folato demonstrou diminuir a incidência de DTNs (revisada por Hansen 2008; Lewis et al. 1998). No entanto, Yerby (2003) descreveu três casos em que a suplementação de folato não conseguiu prevenir DTNs em descendentes de mulheres epilépticas tratadas com VPA, e Candito et al. (2007) descreveram mais quatro casos. Embora não seja específico para VPA, ao examinar dados de registro, Vajda et al. (2006) não encontraram diferença na suplementação de folato periconceptional entre mulheres que tiveram filhos malformados e aquelas que tiveram filhos normais. Achados semelhantes foram relatados por Holmes et al. (2004) e Meador et al. (2006).

vários estudos em animais demonstraram um efeito protetor de folato ou outros compostos envolvidos em uma reação de transferência de carbono nas DTNs induzidas por VPA, embora os estudos não tenham sido unânimes nesta conclusão. Trotz et al. (1987) primeiro demonstrou que o ácido folínico diminuiu a incidência de DTNs em um modelo de camundongo in vivo. No entanto, um estudo realizado usando cultura de embriões inteiros de ratos não encontrou proteção oferecida pelo ácido folínico (Hansen e Grafton 1991); ácido fólico e 5-metil-tetrahidrofolato também não foram capazes de proteger contra NTDs induzidas por VPA in vitro (Hansen et al. 1995a) ou in vivo (Hansen et al. 1995b). No entanto, ácido folínico (Dawson et al. 2006; Padmanabhan e Shafiullah 2003), metionina (Ehlers et al. 1996) e vitamina B12 (Elmazar et al. 1992) foram mostrados em vários modelos animais para diminuir as DTNs induzidas por VPA, enquanto em outro modelo animal o ácido folínico não diminuiu a incidência de DTNs (Elmazar et al. 1992). A homocisteína aumentou a incidência de DTNs induzidas por VPA in vivo em camundongos (Padmanabhan et al. 2006). Existem diferenças entre esses estudos nas doses utilizadas, tempo de dosagem e cepas de camundongos usados; todas essas diferenças poderiam explicar, em parte, o fracasso dos estudos em se replicar. Em conjunto, os dados animais inconclusivos e os dados humanos sugerem que a deficiência de folato pode não ser o mecanismo para DTNs induzidas por VPA.

outro mecanismo potencial é a ativação do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Um número de análogos estruturais de VPA foram desenvolvidos e encontrados para diferir em seu potencial teratogenic (Nau et al. 1991). Na tentativa de desenvolver uma tela de alto rendimento de curto prazo para o potencial teratogênico, Lampen et al. (1999) descobriram que VPA e análogos teratogênicos ativaram PPAR-δ In vitro. Mais tarde, eles observaram que esse efeito era específico para PPAR-δ; embora PPAR-α e PPAR-γ também tenham sido ativados por VPA e alguns dos análogos, apenas PPAR-δ foi capaz de distinguir análogos teratogênicos de não teratogênicos (Lampen et al. 2001). PPAR-δ é expresso em embriões de camundongo durante a neurulação, mas seu papel na teratogênese não é claro.

VPA demonstrou inibir a atividade do HDAC (Phiel et al. 2001). O grupo de Nau também examinou as relações estrutura-atividade entre análogos estruturais teratogênicos e não teratogênicos de VPA e a capacidade de inibir HDACs in vitro (Eikel et al. 2006). Eles observaram hiperacetilação de histona H4 dentro de 15 min após a adição de VPA ou um dos análogos. Houve uma correlação geral muito boa entre o potencial teratogênico dos análogos e o grau de hiperacetilação da histona H4, mas houve alguns casos em que os dois pontos finais não concordaram. A inibição do HDAC pode alterar a expressão gênica, e vários estudos demonstraram mudanças na expressão gênica global em embriões tratados com VPA (Kultima et al. 2004; Massa et al. 2005; Okada e Fujiwara 2006; Okada et al. 2005) ou em genes específicos, como os genes Hox (Faiella et al. 2000), que são conhecidos por estarem envolvidos no desenvolvimento palatal (Nazarali et al. 2000).

um estudo recente indicou que, na cultura celular, o VPA pode produzir ROS, que são diminuídos pelo pré-tratamento com catalase (Defoort et al. 2006). A droga também aumentou a recombinação homóloga, um ponto final para o reparo de quebras de fita dupla de DNA, e esse ponto final também foi diminuído pelo pré-tratamento com catalase. Trabalhos in vivo anteriores demonstraram que a suplementação com vitamina e, um antioxidante, foi capaz de diminuir as DTNs induzidas por VPA em camundongos, e esses resultados podem sugerir que a VPA estava causando DTNs pela formação de ROS (Al Deeb et al. 2000).

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