Biblioteca modelo de disposição de drogas mediada por alvo (TMDD) – Mlxtran

esta página apresenta a biblioteca de modelos TMDD proposta pela Lixoft. Inclui uma introdução aos conceitos TMDD, a descrição do conteúdo da biblioteca, uma explicação detalhada da hierarquia das aproximações do modelo TMDD e diretrizes para escolher um modelo apropriado.
você pode baixar a biblioteca aqui. Todos os modelos são Arquivos de texto. Para usá-lo, extraia tudo em uma pasta TMDD, por exemplo.

  • Introdução à TMDD conceitos
  • O TMDD modelo de biblioteca
  • Visão geral da hierarquia de TMDD modelos e aproximações
  • descrição Detalhada do TMDD aproximações
    • modelo Completo
    • Rápida ligação (QE) e quase em estado estacionário (QSS) modelos
    • Constante Rtot modelo
    • Irreversível de enlace do modelo
    • modelo de Wagner
    • Constante Rtot + irreversível de enlace do modelo
    • Michaelis-Menten (MM) modelo
  • Diretrizes para escolha de um modelo apropriado
  • parâmetros Típicos para TMDD
  • Exemplos de moléculas
  • Extensões para mais complexo do TMDD modelos

Introdução à TMDD conceitos

O conceito de TMDD tem sido proposto como uma explicação para o comportamento não-linear (violação do princípio da superposição e dose-dependente do volume de distribuição) apresentada por algumas drogas, tais como bosentano. O conceito foi formulado pela primeira vez por Gerhard Levy em

Levy, G. (1994). Disposição farmacológica da droga mediada por alvo. Farmacologia Clínica Terapêutica, 56( 3), 248-252.

Levy descreve o TMDD da seguinte forma: “um bem maior fração da dose destes alta afinidade compostos é dependente de sites de destino, o suficiente para que essa interação é refletida nas características farmacocinéticas das drogas.”
a disposição de drogas mediada por alvo acontece quando a ligação do medicamento ao alvo influencia a distribuição e eliminação dos medicamentos. Este é, em particular, frequentemente o caso dos produtos biológicos (ver secção exemplos de moléculas), tais como anticorpos monoclonais, por exemplo (para uma revisão, ver, por exemplo, Dostalek et al. (2013)), porque eles são projetados para serem altamente específicos e fortemente ligados ao seu alvo. Nesse caso, a droga é eliminada tanto por meio de mecanismos de depuração linear usuais, que dominam em altas concentrações quando o alvo está saturado, quanto por depuração mediada por alvo não linear (via ligação e internalização do complexo fármaco-alvo), que é visível principalmente em baixas concentrações.

a interação desses mecanismos resulta em curvas complexas de concentração-tempo. Para descrever os dados observados, Mager e Jusko ((2001) JPP 28 (6)) introduziram um conjunto de equações que inclui:

  • linear eliminação do ligante (taxa de eliminação kel)
  • o volume de negócios do receptor (taxa de síntese de ksyn, taxa de degradação kdeg, inicial da concentração de recetores de R0=ksyn/kdeg)
  • a ligação do ligante para o receptor para formar o complexo (taxa de ligação kon, dissociação taxa de koff, constante de dissociação KD=koff/kon)
  • a internalização do complexo (taxa de kint)
  • (opcional) a distribuição do ligante a um compartimento periférico (taxas de k12 e k21)

Uma característica chave do TMDD sistemas que o comportamento farmacocinético depende da dose. Vamos nos concentrar no curso de concentração de ligante livre – tempo com várias doses de diferentes magnitudes. Na figura abaixo, olhamos para a concentração (em escala de log) em relação ao tempo. Além disso, usamos uma administração em bolus e um único compartimento para o ligante (a caixa de dois compartimentos será estudada posteriormente).

Como pode ser visto na curva verde, quando a concentração inicial de ligante é maior do que o inicial da concentração de recetores (aqui R0=100), a concentração de ligante-curva de tempo exibe uma forma complexa (ver também Peletier et al. (2012)) com:

  • Fase 1: diminuição inicial acentuada, correspondente à rápida ligação do ligante ao receptor.
  • Fase 2: fase de eliminação linear, onde o receptor está saturado com ligantes (quase não ocorre mais Ligação do ligante ao receptor), e o ligante é eliminado por meio de processos de eliminação usuais (filtração renal, etc).
  • Fase 3: fase de transição, onde o ligante se liga ao receptor não mais saturado.
  • Fase 4: fase de eliminação terminal, onde a eliminação do ligante livre ocorre principalmente devido à internalização (ou degradação) do alvo/receptor, que desloca o equilíbrio de Ligação fora do equilíbrio levando a uma nova ligação do ligante.

observe que nos concentramos na concentração do ligante livre, de modo que a ligação do ligante ao receptor constitui um mecanismo de “eliminação” na medida em que reduz a concentração do ligante livre.

no oposto, como pode ser visto na curva vermelha, se a concentração inicial do ligante for da mesma ordem de magnitude ou menor que a concentração do receptor (aqui R0=100), a curva de tempo de concentração do ligante livre exibe duas fases:

  • Fase 1: íngreme inicial diminuir, correspondente a uma rápida ligação do ligante para o receptor
  • Fase 4: terminal de eliminação de fase, onde a eliminação do ligante livre acontece, principalmente, devido à internalização (ou degradação) de destino/receptor, que desloca a vinculação de equilíbrio fora de equilíbrio, levando a uma nova ligação de ligante

Note que, neste caso, o receptor nunca é saturado com ligante e destino-mediada eliminação geralmente domina sobre o linear eliminação. Assim, a curva vai diretamente da Fase 1 para a Fase 4.

abaixo, mostramos as curvas típicas de concentração-tempo para as outras entidades em escala linear e escala de log. O ligante Total Ltot é a soma do ligante livre L e do ligante ligado P (complexo). O Rtot do receptor total é a soma do receptor livre R e do receptor ligado P (complexo).

o modelo TMDD original e suas aproximações são úteis para capturar dados de concentração que exibem esse tipo de formas ou parte delas. Abaixo, primeiro descrevemos o conteúdo da biblioteca, depois descrevemos os diferentes modelos e, finalmente, damos Diretrizes para escolher um modelo apropriado.

a biblioteca TMDD

a biblioteca contém um grande número de modelos TMDD correspondentes a diferentes aproximações, diferentes rotas de administração, diferentes parametrizações e diferentes saídas. No total, 608 arquivos de modelo estão disponíveis. A Convenção de ordenação e nomenclatura permite navegar facilmente pela lista. Os nomes dos arquivos seguem o padrão abaixo:

Administração

Cinco tipos diferentes de administrações são possíveis:

  • bolus: iv em bolus
  • infusão: a infusão com taxa de infusão de duração determinada no conjunto de dados (coluna (TAXA de TINF)
  • oral0: zero -, a fim de absorção, com o parâmetro Tk0 para a duração
  • oral1: primeira ordem de absorção, com o parâmetro ka
  • oral1+bolus: de primeira ordem, de absorção ou de bolus, dependendo da dose. As doses em Bolus devem ser marcadas com ADM=1 no conjunto de dados e doses de primeira ordem (oral ou subcutânea, por exemplo) com ADM=2.

observe que administrações repetidas também são permitidas. Se forem necessárias combinações diferentes de oral1 + bolus, o arquivo de modelo pode ser duplicado e modificado para incluir um segundo tipo de administração. No modelo, os tipos de administração são distinguidos usando a palavra-chave type ou adm. No conjunto de dados, uma coluna ADM deve estar presente.

Número de compartimentos

Todos os modelos estão disponíveis com 1 compartimento ou com 2 compartimentos (central e periférico). O impacto no comportamento do modelo será detalhado na próxima seção.

modelos (aproximações)

ao lado do sistema de equações tmdd completo original, várias aproximações foram derivadas, correspondendo a diferentes casos limite. A hierarquia dessas aproximações e seu impacto no comportamento do modelo serão detalhados na próxima seção.

parâmetros

a lista de parâmetros é mencionada em cada nome de arquivo. A Convenção de nomenclatura segue Gibiansky et al. (2008), JPP 35 (5). Utilizamos os parâmetros (ksyn, R0) em vez de (ksyn, kdeg), e (kon, KD) em vez de (kon, koff), pois permitem uma mais fácil de inicialização dos parâmetros. Para a eliminação e compartimento periférico, duas parametrizações são possíveis, seja usando folgas ou usando taxas. Além disso, um parâmetro Tlag está disponível para introduzir um intervalo de tempo para a administração.

Saídas

as saídas do modelo serão combinadas com os dados observados. Se apenas o ligante livre L, ou o ligante Total Ltot foram medidos, os arquivos que terminam com ‘outputL’ e ‘outputLtot’ podem ser usados respectivamente. Se uma ou várias outras entidades foram medidas, os arquivos de modelo devem ser adaptados para produzir uma ou várias variáveis na seção MARKDOWN_HASHc51d4b158e1044b4be475ae56767e3f6MARKDOWN_HASH.

Se várias saídas estão presentes, as saídas serão correspondidas pela ordem com o YTYPEs definido no conjunto de dados (primeiro modelo de saída de correspondência para observações com YTYPE=1, o segundo modelo de saída de correspondência para observações com YTYPE=2, etc). Para todos os modelos, exceto o Michaelis-Menten TMDD modelo, as saídas disponíveis são os seguintes:

  • L: gratuito ligante
  • R: gratuito alvo/receptor
  • P: gratuito complexo
  • Ltot: total (livre + dependente) ligante
  • Rtot: total (livre + dependente) alvo/receptor
  • PARA: receptor de ocupação (TO=R/Rtot)
  • RR: razão de livre receptor ao valor basal (RR=R/R0)

Para o Michaelis-Menten TMDD modelo, apenas a livre ligante L está disponível como saída.

adaptando os modelos para vários tipos de administração

exceto o bolus oral1+, os modelos da biblioteca são escritos para apenas um tipo de administração por conjunto de dados. No entanto, eles podem ser facilmente modificados para lidar com vários tipos de administrações.
no conjunto de dados, as doses devem estar associadas a um identificador de administração na coluna ADM. No exemplo abaixo, a primeira dose é atribuída a ADM = 1 e a segunda a ADM=2. Muitas vezes, a coluna CMT de conjuntos de dados Nonmem pode simplesmente ser marcada como coluna ADM no Monolix.

usando os arquivos de modelo de biblioteca como um modelo, o usuário pode criar um novo arquivo de modelo adaptando as instruções depot no PK: block à sua necessidade. No caso de administrações iv e sub-cutâneas, escreveria-se:

PK:depot(adm=1, target=L, p=1/V) ; doses with ADM=1 in the data set, iv bolusdepot(adm=2, target=L, p=1/V, ka) ; doses with ADM=2 in the data set, first-order absorption with rate ka

para cada dose, a macro depot aplicará um bolus ou taxa de entrada de primeira ordem ao alvo L, dependendo do identificador ADM do conjunto de dados.

não se esqueça de incluir os parâmetros adicionais na instrução MARKDOWN_HASHc66c291a6524301e4a0ce60518f51522MARKDOWN_HASH.

baixar

você pode baixar a biblioteca aqui. Todos os modelos são Arquivos de texto. Para usá-lo, extraia tudo em uma pasta TMDD, por exemplo.

Visão Geral da hierarquia do modelo

a figura abaixo fornece uma visão geral dos diferentes modelos, seu parâmetro e a curva típica de concentração-tempo resultante para o ligante livre. As suposições que levam de uma aproximação para outra também são retratadas.
os gráficos representam curvas típicas de concentração – tempo em escala de log para o ligante livre L. Os gráficos vêm de um projeto Mlxplore definido abaixo. As setas retratam os graus de flexibilidade: as setas curvas Denotam que o ângulo pode ser alterado, enquanto as setas retas Denotam que a curva pode ser deslocada.

você pode usar este esquema, mas você precisa citar Lixoft ao usá-lo (esquema pdf de alta qualidade aqui). Alguns comentários para entender melhor o esquema:

  • os modelos QE e QSS são mostrados juntos porque seu sistema de equações é o mesmo. No entanto, o modelo QSS é derivado do modelo completo usando uma suposição quase de estado estacionário. Neste caso, o nome do novo parâmetro K_{SS}=\frac{k_{\textrm{int}}+k_{\textrm{off}}}{k_{\textrm{no}}}.
  • os parâmetros para o segundo compartimento (k12 e k21) influenciam a diminuição da concentração não linear na Fase 2, mas também as inclinações da Fase 3 e 4 (que não é representada para maior clareza). Nos modelos que carecem de flexibilidade na Fase 4 (IB, Wagner, MM e const Rtot+IB), alguma flexibilidade está presente devido a k12 e k21, mas está intimamente relacionada à forma da não linearidade na Fase 2.
  • na primeira e segunda linhas de modelos, kint influencia a inclinação da Fase 4. Pelo contrário, na terceira e quarta linhas, Kint influencia a hora de início da Fase 3, que antes era influenciada por ksyn. Observe que, como k_{\textrm{int}}=k_{\textrm{deg}} e R_0=\frac{k_{\textrm{syn}}}{k_{\textrm{deg}}}, ksyn e kint estão relacionados através de k_{\textrm{syn}}=R_0\:k_{\textrm{int}}.
  • os números circulados representam o número de parâmetros para um modelo de dois compartimentos. No caso de um modelo de um compartimento, O número de parâmetros seria reduzido em dois. Com um único compartimento, a Fase 2 seria linear. Além disso, a Fase 4 estaria completamente ausente para o IB, MM e const. Modelos Rtot + IB. Essas curvas podem ser vistas na seção de descrição detalhada.
  • no modelo IB, o parâmetro kint não tem influência na concentração de ligante livre L, mas tem na concentração total de ligante Ltot. Se apenas a concentração de ligante livre L for medida, o IB e o const. Os modelos Rtot + IB são equivalentes.

um projeto Mlxplore que permite explorar simultaneamente o comportamento dos sete modelos, para todas as Entidades, está disponível aqui. Descomente as linhas nas seções < saída > e < resultados> para alternar De L para outras entidades. Descomente as linhas na seção <DESIGN > para comparar o impacto de várias quantidades de dose. Defina k12 = 0 para explorar o comportamento de um modelo de um compartimento. Observe que uma saturação em 1e-6 foi adicionada para alguns modelos para evitar valores infinitamente pequenos no caso de um compartimento. Na guia “gráfico”, na seção” Eixos”, você pode escolher entre escala linear ou log. Para alterar o tipo de administração, você pode adaptar a macro depot, adicionar os parâmetros adicionais à lista de entrada e fornecer um valor de parâmetro de referência na seção <PARAMETER>.

descrição Detalhada dos modelos

Por razões de clareza, cada modelo tem sua própria página dedicada. Todos os links estão abaixo.

  • modelo Completo
  • Rápida ligação (QE) e quase em estado estacionário (QSS) modelos
  • Constante Rtot modelo
  • Irreversível de enlace do modelo
  • modelo de Wagner
  • Constante Rtot + irreversível de enlace do modelo
  • Michaelis-Menten (MM) modelo

Orientações para escolher um modelo apropriado

As orientações são dadas em uma página web.

parâmetros Típicos para TMDD

Seguinte PÁGINA fale por Leonid Gibiansky, a tabela abaixo resume o típico TMDD parâmetros, sua distribuição, seus intervalo usual de valores, de suas unidades, bem como possíveis covariáveis:

Note que os parâmetros relacionados com a ligação (tais como Km, KD, kon, koff) depende da molécula de propriedades químicas e são menos susceptíveis de variar de indivíduo para indivíduo, comparado aos volumes ou parâmetros que dependem dos níveis de enzimas, tais como a união, por exemplo.

uma extensa revisão de literatura dos valores dos parâmetros para anticorpos monoclonais também é apresentada em Le Dirks (2010).

Exemplos de moléculas

A tabela abaixo apresenta alguns exemplos de moléculas de apresentar TMDD. Os biológicos são candidatos típicos para TMDD, mas pequenas moléculas também podem exibir cinética TMDD. Os modelos usados para descrever a cinética dessas moléculas variam de modelos mm TMDD simples com um compartimento para o modelo TMDD completo com 2 compartimentos.

Extensões para o mais complexo TMDD modelos

nesta seção, propomos links para recursos para estender a proposta de biblioteca de modelos mais complexos TMDD modelos. O usuário que deseja incorporar essas extensões pode usar os arquivos do modelo de biblioteca como ponto de partida.

modelagem PK/PD

a abordagem mecanicista usada nos modelos TMDD facilita a extensão do modelo PK a um modelo PK/PD e assume que o efeito farmacológico é proporcional à concentração do complexo receptor de drogas ou à ocupação alvo. Os modelos PK/PD para moléculas que exibem cinética TMDD são, por exemplo, apresentados em Bauer et al. (1999), JPB 27 (4), ou em Mager et al. (2003), JPET 307 (3).

predição da PK humana a partir de dados animais

a predição da PK humana de drogas é um passo fundamental para a estimativa precisa das doses para o primeiro em ensaios clínicos em humanos. Duas abordagens são frequentemente usadas: escala alométrica e modelos PK fisiologicamente baseados.

escala alométrica interespécies

para prever os valores dos parâmetros farmacocinéticos humanos a partir de dados animais, a escala interespécies é frequentemente usada para pequenas moléculas. Na abordagem mais comum, os parâmetros PK estão relacionados ao peso corporal usando uma lei de potência. Essa abordagem também é frequentemente usada para produtos biológicos, embora uma possível diferença de espécies no alvo deva ser mantida em mente (Glassmann et al. (2016), JPP 43 (4)). Sucessos e limitações são, por exemplo, apresentados em Kagan et al. (2010, Pharm Res 27), e Dong et al. (2011, Clin Pharm 50 (2)).

modelos Tmdd fisiologicamente baseados

modelos farmacocinéticos fisiologicamente baseados (PBPK) estendem modelos PK típicos a mais compartimentos que representam os diferentes órgãos ou tecidos do corpo, com interconexões correspondentes aos fluxos sanguíneos. A incorporação da anatomia e fisiologia do corpo de forma mais detalhada torna possível prever a PK humana, adaptando os volumes e fluxos do corpo animal aos do corpo humano. Um modelo PBPK bastante genérico para moléculas que exibem cinética TMDD é apresentado em Glassman et al. (2016), JPP 43 (3), e aplicado a quatro anticorpos monoclonais. Para três deles, o modelo poderia muito bem prever o PK humano.

modelos PK TMDD mais complexos

o modelo TMDD completo aqui apresentado contém uma série de suposições implícitas, como nenhuma ligação nos tecidos periféricos, apenas um alvo, apenas um ligante e nenhuma presença de quantidades endógenas de drogas. Foram propostos modelos que aliviam essas hipóteses. Eles são revisados em Dua et al. (2015), CPT:PSP 4 (6) e aqui propomos uma pequena lista de possíveis extensões:

  • ligação no compartimento do tecido: Lowe et al. (2010), BCPT 106(3).
  • alvos múltiplos: Gibiansky et al. (2010), JPP 37 (4).
  • reciclagem de receptores: Krippendorff et al. (2009), JPP 36.
  • resposta imune: Perez-Ruixo et al. (2013), AAPs journal 15(1).
  • interações medicamentosas: Yan et al. (2012), JPP 39 (5), e Koch et al. (2017), JPP 44(1).
  • droga endógena presente: Koch et al. (2017), JPP.

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