Dando ao ácido valpróico uma prioridade maior em pacientes bipolares

lemos com interesse o artigo de David N. Osser, MD, ” ácido valpróico: usado em excesso no transtorno Bipolar?”. Outros autores fizeram exceção à abordagem semelhante da diretriz Bipolar do National Institute for Health Care and Excellence (NICE) ao ácido valpróico (VPA), ou seja, para evitar esse medicamento em mulheres com potencial para engravidar.1,2 de fato, pensamos que dar à VPA uma prioridade tão baixa para todos os pacientes com bipolar parece uma resposta excessiva às limitações da VPA, pois este medicamento pode ser eficaz e bem tolerado em homens, bem como em mulheres que não têm potencial para engravidar (especialmente em mulheres muito jovens ou mais velhas). É certo que a VPA precisa ter uma prioridade extremamente baixa em mulheres com potencial para engravidar devido aos riscos importantes de atrasos no Neurodesenvolvimento e ovário policístico. O artigo aponta corretamente esse fato; no entanto, não nota informações atenuantes, como tratamentos para estes últimos incluem contraceptivos hormonais.

o artigo afirmava que os últimos 2 Estudos VPA eram negativos, e VPA tem um tamanho de efeito pequeno na mania aguda.3-5 No entanto, embora os últimos 2 ensaios controlados tenham sido negativos, talvez devido a limitações metodológicas, divalproex sodium e divalproex sodium extended release estão atualmente aprovados pela FDA para o tratamento da mania aguda em monoterapia, em consideração à eficácia demonstrada por resultados anteriores em adultos.6,7 além disso, 1 estudo negativo do ponto de vista da eficácia foi positivo do ponto de vista da segurança (e não da eficácia) em crianças e adolescentes.8

o artigo apontou corretamente que o VPA não foi aprovado pela FDA para tratamento de manutenção bipolar. No entanto, isso pode ter sido devido ao design “não enriquecido” (para resposta aguda a valproato) do estudo de manutenção bipolar VPA.9 de fato, o VPA pode ser um tratamento de manutenção bipolar eficaz se usar um design “enriquecido” (para resposta aguda de valproato).10 pode ser um desafio vincular a lógica ao status de aprovação da FDA de medicamentos, já que vários antipsicóticos de segunda geração (SGA) já foram aprovados pela FDA para adicionar ao VPA (ou lítio) no tratamento de manutenção bipolar resistente a medicamentos. Além disso, a lurasidona foi aprovada pela FDA para adicionar ao VPA (ou lítio) na depressão bipolar aguda resistente ao tratamento.

a peça observou que alguns pequenos estudos (4 estudos com 142 participantes) foram consistentes com a eficácia do VPA na depressão bipolar aguda.11,12 no entanto, na ausência de incentivo econômico, pode ser improvável que um estudo maior de depressão bipolar aguda VPA seja realizado.

VPA pode ser mais eficaz do que o lítio na mania bipolar com disforia.13 Esta é uma consideração importante, dada a importância dos Estados mistos bipolares no DSM-IV-TR14 e a importância emergente da depressão mista no DSM-5.0.15

estudos presenciais sugerem mais ganho de peso com valproato versus olanzapina, conforme observado no artigo. No entanto, a olanzapina (mesmo com fluoxetina) tem sido ainda mais amplamente evitada do que o valproato devido aos riscos de ganho de peso e anormalidades metabólicas.

o artigo afirmava que a suicidalidade (suicídio ou tentativa de suicídio) era duas vezes mais provável com VPA versus controles. No entanto, essa afirmação é problemática se o lítio (que tem efeitos anti-suicídio) for o agente de controle. Mesmo em comparação com o placebo, o número de eventos suicidas foi muito pequeno para permitir qualquer conclusão sobre o efeito da VPA na suicidalidade. No entanto, a FDA incluiu um aviso de suicídio anticonvulsivante para valproato e outros anticonvulsivantes (incluindo carbamazepina).A carbamazepina parece ser uma má opção para mulheres com potencial para crianças, pois também implica teratogenicidade (incluindo espinha bífida) e tem múltiplas interações medicamentosas (incluindo interferir na eficácia contraceptiva hormonal).16-18

disfunção hepática e, menos comumente, pancreatite, trombocitopenia e ovários policísticos são outros problemas significativos de efeito adverso com VPA, conforme explicado no artigo. Embora isso seja verdade, também deixa claro em quem a VPA precisa ser cuidadosamente evitada—mulheres com potencial para engravidar, pacientes com plaquetas baixas e transaminases hepáticas com o dobro do limite superior do normal.

o artigo afirmava corretamente que a VPA era amplamente utilizada no tratamento do transtorno bipolar e, de fato, em um relatório multicêntrico publicado recentemente, incluindo pacientes americanos (Stanford) e italianos (Milão) com transtorno bipolar, era o estabilizador de humor individual mais comum (33% da amostra geral). Em particular, o uso individual de VPA foi maior em Milão do que em Stanford para ambos os pacientes com BDI (44,4% versus 35,9%) e BDII (26,9% versus 11,3%); pacientes com BDI tiveram taxas significativamente mais altas de tomar VPA em comparação com aqueles com BDII (40,1% versus 17,5%).Embora a VPA tenha utilidade no transtorno bipolar, concordamos que os médicos devem pensar em lítio, antipsicóticos de segunda geração, lamotrigina e carbamazepina com destaque na seleção de medicamentos para pacientes com transtorno bipolar.Dell’osso é professor Associado de Psiquiatria na Universidade de Milão e Diretor da Clínica Psiquiátrica da Ospedale Luigi Sacco-Polo Universitario de Milão, Itália. Ele também é consultor científico no departamento de Psiquiatria e ciências comportamentais da Universidade de Stanford e co-presidente do International College of Obsessive Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS). O Dr. Macellaro é residente em Psiquiatria na Universidade de Milão. O Dr. Ketter é professor de Psiquiatria e ciências comportamentais e fundador e chefe da Clínica de Transtorno Bipolar da Universidade de Stanford.

1. Curtis D, Kerr M. boas recomendações para o tratamento com valproato são inúteis. Br J Psiquiatria. 2005;186:447.

2. Vasudev K, Mead A. Uso de valproato em mulheres com potencial para engravidar: diretrizes bipolares pré e pós-agradáveis. Arch Womens Ment Saúde. 2010;13(4):371-2.

3. Kowatch RA, Scheffer RE, Monroe e, Delgado S, Altaye M, Lagory D. Ensaio controlado por Placebo de ácido valpróico versus risperidona em crianças de 3-7 anos de idade com transtorno bipolar I. J Criança Adolesc Psicofarmacol. 2015;25(4):306-13.

4. Hirschfeld RM, Bowden CL, Vigna NV, Wozniak P, Collins M. Um estudo multicêntrico randomizado, controlado por placebo, de liberação prolongada de divalproex sódico no tratamento agudo da mania. J Clin Psiquiatria. 2010;71(4):426-32.

5. Bowden CL, Davis J, Morris D, Swann a, Calabrese J, Lambert M, et al. Tamanho do efeito das medidas de eficácia comparando divalproex, lítio e placebo na mania aguda. Deprimir A Ansiedade. 1997;6(1):26-30.

6. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F, Dilsaver SC, Davis JM, Rush AJ, Small JG, et al. Eficácia de divalproex vs lítio e placebo no tratamento da mania. O Grupo De Estudo Depakote Mania. JAMA. 1994 Jun 15; 271(23):1830.

7. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, et al. Um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico de liberação prolongada de divalproex sódio no tratamento da mania aguda. J Clin Psiquiatria. 2006;67(10):1501-10.

8. Wagner KD, Redden l, KOWATCH RA, Wilens TE, Segal s, Chang K, et al. Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de liberação prolongada de divalproex no tratamento do transtorno bipolar em crianças e adolescentes. J Am Acad Criança Adolesc Psiquiatria. 2009;48(5):519-32.

9. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F, et al. Um estudo randomizado, controlado por placebo, de 12 meses de divalproex e lítio no tratamento de pacientes ambulatoriais com transtorno bipolar I. Grupo De Estudo De Manutenção Divalproex. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(5):481-9.

10. Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR, McElroy SL, Morris D, Petty F, et al. Ensaios clínicos de manutenção no transtorno bipolar: implicações do projeto do estudo divalproex-lítio-placebo. Psychopharmacol Bull. 1997;33(4):693-9.

11. Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex sódico versus placebo no tratamento da depressão bipolar aguda: uma revisão sistemática e meta-análise. J Afetar Disord. 2010;124(3):228-34.

12. Wang PW, Nowakowska C, Chandler RA, Hill SJ, Nam JY, Culver JL, et al. Divalproex liberação prolongada na depressão bipolar aguda II. J Afetar Disord. 2010;124(1-2):170-3.

13. Swann AC, Bowden CL, Morris D, Calabrese JR, Petty F, Small J, et al. Depressão durante a mania. Resposta do tratamento ao lítio ou divalproex. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(1):37-42.

14. Associação Americana De Psiquiatria. Manual Diagnóstico e Estatístico de transtornos mentais, quarta edição, revisão de texto (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association; 2000.

15. Associação Americana De Psiquiatria. Manual Diagnóstico e Estatístico de transtornos mentais, Quinta Edição (DSM-5). American Psychiatric Association; 2013.

16. Ketter TA, Post RM, Worthington K. Princípios de interações medicamentosas clinicamente importantes com carbamazepina. Parte I. J Clin Psicofarmacol. 1991;11(3):198-203.

17. Ketter TA, Post RM, Worthington K. princípios de interações medicamentosas clinicamente importantes com carbamazepina. Parte II. J Clin Psicofarmacol. 1991;11(5):306-13.

18. Davis AR, Westhoff CL, Stanczyk FZ. Coadministração de carbamazepina com contraceptivo oral: efeitos na farmacocinética dos esteróides, ovulação e sangramento. Epilepsia. 2011;52(2):243-7.

19. Dell’osso B, Cremaschi L, Arici C, et al. Farmacoterapia diferencial do núcleo no transtorno bipolar I versus bipolar II e pacientes europeus versus americanos que não estão em um episódio sindrômico. Int Clin Psychopharmacol. 2019;35:8-18.

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