Um Caso de Resistência ao Hormônio da Tireóide com Tireoidite Crônica: a Descoberta de uma nova Mutação (I54V)

Resumo

Resistência ao hormônio tireoidiano (RTH) é uma doença rara caracterizada pela variável de tecido hyporesponsiveness de hormônio da tireóide, geralmente causada por mutações no receptor de hormônio da tireóide beta (TRß). Foi relatado que o soro de pacientes com RTH está livre de auto-anticorpos contra tireoglobulina (Tg) e peroxidase tireoidiana (TPO), exceto em casos raros em que tireoidite autoimune coincidente também está presente. Descrevemos uma menina de 13 anos com tireoidite crônica e RTH. Este paciente apresentou aumento do T3 livre de plasma, T4 livre nos limites superiores com TSH não comprimido. Ela teve manifestações periféricas de excesso de hormônio tireoidiano, hipertensão e aceleração do crescimento. Os anticorpos Anti-TPO foram positivos. A análise de sequência do gene TRß foi realizada e revelou uma nova mutação I54V no exon 4. A mesma mutação também foi encontrada na mãe e em duas irmãs assintomáticas. A apresentação clínica do nosso paciente não é habitual na RTH porque o retardo de crescimento é frequentemente relatado nesta síndrome. A associação entre RTH e tireoidite complica o manejo do hipotireoidismo.

1. Introdução

a resistência do hormônio tireoidiano (TRH) é um distúrbio raro e geralmente autossômico dominante, caracterizado pela redução da capacidade de resposta dos tecidos-alvo aos hormônios tireoidianos. Desde Refetoff et al. descreveu esta síndrome em 1967 , mais de 1000 casos foram identificados .

a secreção do hormônio tireoidiano é estimulada pelo hormônio estimulante da tireoide (TSH), ele próprio sob um feedback negativo dos hormônios tireoidianos. O RTH é caracterizado por altos níveis de hormônio tireoidiano circulante e valor inadequadamente normal ou elevado de TSH.

anteriormente, o RTH foi subdividido em RTH generalizado (GRTH) e RTH hipofisário (PRTH). O PRTH é extremamente raro e, em geral, seu diagnóstico é feito em grande parte com base na presença dos sinais clínicos e sintomas do hipertireoidismo . Com base em sintomas e sinais, essa subclassificação não tem uma base lógica porque essas duas apresentações são encontradas em indivíduos com a mesma mutação .

a ligação entre o gene RTH e o gene TRß foi encontrada em 1988 . Desde então, aproximadamente 100 mutações foram detectadas neste gene . Foi relatado que o soro de pacientes com RTH está livre de autoanticorpos contra tireoglobulina (Tg) e peroxidase tireoidiana (TPO), exceto nos raros casos em que a tireoidite autoimune coincidente também está presente .

neste estudo, descrevemos uma menina de 13 anos com tireoidite crônica e TRS. Ela tinha manifestações de excesso de hormônio tireoidiano periférico, hipertensão, aceleração do crescimento, secreção inadequada de TSH e aumento de anticorpos anti-TPO. A análise genética revelou uma nova mutação I54V no exon4 do gene TRß. Essa mutação foi encontrada no caso índice, sua mãe e duas irmãs assintomáticas.

2. Relato de caso

uma menina de 13 anos foi observada em 2007 devido à hipertensão tratada desde 2005 por Acebutolol 400 mg / dia e Captopril 50 mg/dia. Ela teve um parto a termo, seguido por um desenvolvimento normal durante o período neonatal. Quando vista pela primeira vez em nossa clínica, ela pesava 67 kg (> 97 percentil), sua altura era de 174 cm (+3 DP), sua pressão arterial era de 150/10 mmHg e sua pulsação era de 90 batimentos/min. Sua glândula tireóide era normal, mas ela tinha sintomas clínicos de hipertireoidismo (tremor nos dedos e pele úmida), mas sem sinais ou sintomas oculares. Ela não tinha histórico familiar de doenças da tireóide. Naquela época, seus testes de função tireoidiana revelaram T4 livre, 17,9 do que 25 pmol/L (faixa normal 10,3–24,4) e TSH, 7,84 do que 5,68 µUI/mL (faixa normal 0,4–4,0). Esses testes foram controlados por ensaio radioimunológico, e as investigações mostraram T4 livre, 15,2 pmol/L (faixa normal, 11-25), T3 livre, 9,5 pmol/L (faixa normal, 3,9–6,8) e TSH, 18,5 µUI/mL. (faixa normal, 0,17-4,0). Todas as outras causas de hipertensão secundária foram eliminadas (causas renais, síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma e hipermineralocorticismo). Anticorpos Anti-TPO (238 UI / mL) foram positivos sugerindo tireoidite crônica leve. A ultrassonografia não mostrou bócio, mas uma tireoide heterogênea. Todos os membros da família tinham níveis normais de FT4 e TSH (Tabela 1).

FT4 (pmol/L) TSH (µUI/mL)
O índice de paciente Veja o texto e a Tabela 2
Pai 13.1 1.03
Mãe 17.6 3.86
1º irmã 17.8 1.53
2º irmã 17.8 2.31
3º irmã 17.4 1.55
4º irmã 18.3 1.49
5º irmã 20.2 1.9
intervalo Normal 10.3–24.4 0.4–4.0
Tabela 1
Bioquímicos conclusões dos membros da família.

o nível de TSH α-subunidade foi 0,33 µIU / mL (intervalo, 0,05–0,9) e a razão TSH α-subunidade/TSH foi 1. A ressonância magnética da região selar não mostrou achados anormais (Figura 1). A análise de sequência do gene TRß foi realizada no caso índice, seus pais, suas cinco irmãs e seus quatro sobrinhos. Todos os Membros deram seu consentimento informado para participar deste estudo. O DNA leucocitário foi extraído de amostras de sangue usando métodos padrão. O resultado revelou uma nova mutação I54V no exon4 do gene TRß com uma substituição de Isoleucina por valina, e o paciente foi diagnosticado como tendo um caso de síndrome THR. A mesma mutação também foi encontrada na mãe e em duas irmãs assintomáticas (Figura 2).

Figura 1

ressonância Magnética da região selar de nosso paciente: não achados anormais.

Figura 2

Pedigree da família.

Propranolol (20 mg bid) e Enalapril (20 mg/dia) foram administrados à nossa paciente, e seus sintomas de hipertensão e hipertireoidismo foram controlados.

testes periódicos da função tireoidiana durante o acompanhamento mostraram FT4 no limite superior com TSH não comprimido até setembro de 2009. Em janeiro de 2010, a paciente apresentou sintomas de hipotireoidismo: ganho de peso e lenta mentação e presença de hipotireoidismo periférico: FT4 a 4,31 pmol/L e TSH a 242,4 µUI/mL (Tabela 2). Nosso paciente apresenta, portanto, uma associação rara de THR com tireoidite crônica. Tratados com levotiroxina (100 µg/dia), seus últimos testes de função tireoidiana (Maio de 2010) foram normais: FT4, 15,57 pmol/L e TSH, 2,34 µUI/mL.

3/7/07 6/7/07 9/7/07 4/1/10 18/1/10 5/5/10
Laboratory 1 Laboratory 1 Laboratory 2 Laboratory 1
(Immunochemiluminescence) (Immunochemiluminescence) (radioimmunology) (Immunochemiluminescence)
FT4 (pmol/L) 17.9 25 15.2 4.31 5.79 15.57
FT4 (faixa normal)) 10.3–24.4 11-25 10.3–24.4
TSH (comentário/mL)) 7.84 5.68 18.5 242.4 197 2.34
TSH gama) 0.4–4.0 0.17–4.0 0.4–4.0
PÉ3 (pmol/L)) 9.5
PÉ3 (faixa normal) 3.9 – 6.8
Tabela 2
Evolução dos achados bioquímicos do paciente.

3. Discussão

nosso caso índice apresentou altos níveis de FT3, FT4 no limite superior, falta inadequada de supressão de TSH e sintomas clínicos de hipertireoidismo. A razão TSH α-subunidade/TSH foi 1, e a ressonância magnética não mostrou adenoma hipofisário. Esses achados excluem a possibilidade de adenoma hipofisário produtor de TSH e sugerem a presença de RTH.

RTH é encontrado em cerca de 1 Caso por 40.000 nascidos vivos . A ocorrência familiar de RTH foi documentada em aproximadamente 75% dos casos . A herança é geralmente autossômica dominante e a transmissão era claramente recessiva em apenas uma família .

RTH é classificado em dois fenótipos: GRTH e PRTH. Os pacientes com GRTH são tipicamente eutireoidismo ou hipotireoidismo, enquanto os pacientes com PRTH (como nosso paciente) geralmente são hipermetabólicos . Não são observadas diferenças nos níveis absolutos de TSH ou hormônio tireoidiano livre em pacientes com GRTH em oposição aos pacientes com PRTH. Um mecanismo molecular para explicar esses dois fenótipos clínicos se mostrou indescritível, e muitos autores concluíram que eles fazem parte de um espectro do mesmo distúrbio .

os receptores do hormônio tireoidiano (TRs) são fatores de transcrição dependentes de ligantes, que medeiam as atividades biológicas do T3. Os TRs são codificados pelos genes THRA e THRB, que estão localizados nos cromossomos 3 e 17, respectivamente . Embora THRA1 e THRB1 sejam ubiquamente expressos, THRA1 é expresso principalmente no coração, osso e cérebro, enquanto THRB1 é mais abundante no fígado, rim e tireóide. A expressão de THRB2 é limitada à hipófise, hipotálamo, retina e ouvido interno, e a expressão de THRB3 foi detectada principalmente no coração e nos rins .

a maioria dos casos de RTH é causada por mutações no gene THRB. No entanto, o RTH sem defeito estrutural do THRB ocorre em aproximadamente 10% dos casos . Desde a primeira demonstração de RTH não TR , foram identificados 29 sujeitos pertencentes a 23 famílias diferentes .

foi postulado que um cofator interagindo com THR pode ser responsável pela manifestação de RTH . Indivíduos com a mesma mutação podem apresentar fenótipos diferentes, como nossa paciente e suas duas irmãs, sugerindo modulação das ações do hormônio tireoidiano por outros fatores.

pacientes que apresentam resistência hipofisária seletiva aparente são os mais difíceis de gerenciar. Se eles exibem características de hipertireoidismo em níveis de tecido( como nosso paciente), eles geralmente requerem tratamento para reduzir os níveis elevados de hormônio tireoidiano. O ácido 3,5,3 ‘ – Triiodotiroacético (TRIAC), um metabólito fisiológico do T3, pode reduzir o TSH e os níveis endógenos do hormônio tireoidiano e aliviar os sintomas . No entanto, a eficácia do TRIAC é variável e seu efeito na freqüência cardíaca é frequentemente mínimo, provavelmente porque a diminuição dos níveis do hormônio tireoidiano é compensada pelo efeito tiromimético intrínseco da droga. Nossa paciente não recebeu TRIAC e seus sintomas de hipertireoidismo melhoraram após o tratamento com propranolol.

a tireoidite autoimune Concomitante em pacientes com RTH é raramente relatada . Como nossa paciente era positiva para anticorpos anti-TPO, nós a diagnosticamos como tendo RTH com tireoidite autoimune coincidente. Essa tireoidite pode explicar a falta de elevação importante do FT4. O hipotireoidismo que ela desenvolveu em 2010 é devido ao agravamento da tireoidite crônica e ao tratamento necessário com hormônio tireoidiano.

em conclusão, descrevemos a história de 3 anos de uma jovem com TRH e tireoidite crônica. Ela mostrou um fenótipo particular que incluía hipertireoidismo clínico, hipertensão e crescimento acelerado, sem bócio ou sinais oculares. Esta apresentação clínica não é habitual na RTH porque o retardo de crescimento é frequentemente relatado nesta síndrome. A associação entre RTH e tireoidite complica o manejo do hipotireoidismo porque a concentração de TSH não pode ser um marcador confiável no monitoramento da terapia de reposição com hormônio tireoidiano.

nosso paciente tem uma nova mutação i54v no gene TRB. Sua mãe e suas duas irmãs eram assintomáticas, embora tenham a mesma mutação, e precisam de um acompanhamento de longo prazo para o eventual aparecimento de uma função tireoidiana anormal.

Agradecimentos

os autores agradecem A Professora Patrice Rodien, Professor Yvef Malthiery, e o Dr. Frederique Favagner (Angers Hospital, França) por sua ajuda no estudo molecular e Professor Rafik Boukhris (Endocrinologia, Tunis), pela sua colaboração neste trabalho.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado.