Valsartan 160 mg cápsulas

grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II, simples, código ATC: C09CA03.

o Valsartan é um antagonista do receptor da angiotensina II (Ang II) por via oral, potente e específico. Atua seletivamente no subtipo do receptor AT1, responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de Ang II após o bloqueio do receptor AT1 com valsartan podem estimular o receptor AT2 desbloqueado, que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. Valsartan não exibe nenhuma atividade agonista parcial no receptor AT1 e tem muito (cerca de 20.000 vezes) maior afinidade para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. Valsartan não é conhecido por se ligar ou bloquear outros receptores hormonais ou canais iônicos conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular.

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como quininase II), que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Como não há efeito sobre a ECA e nenhuma potenciação da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas da angiotensina II estejam associados à tosse. Em ensaios clínicos, onde valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente (P < 0.05) menor nos pacientes tratados com valsartan do que naqueles tratados com um inibidor da ECA (2,6% em relação a 7,9%, respectivamente). Em um ensaio clínico de pacientes com histórico de tosse seca durante a terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos indivíduos em estudo que receberam valsartan e 19,0% daqueles que receberam um diurético tiazídico apresentaram tosse em comparação com 68,5% daqueles tratados com um inibidor da ECA (P < 0,05).

hipertensão

a administração de valsartan a doentes com hipertensão resulta na redução da pressão arterial sem afetar a pulsação.

na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e a redução máxima da pressão arterial é alcançada dentro de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste durante 24 horas após a administração. Durante a administração repetida, o efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente dentro de 2 semanas, e os efeitos máximos são alcançados dentro de 4 semanas e persistem durante a terapia a longo prazo. Combinado com hidroclorotiazida, uma redução adicional significativa na pressão arterial é alcançada.

a retirada abrupta de valsartan não foi associada à hipertensão rebote ou a outros eventos clínicos adversos.

em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan demonstrou reduzir a excreção urinária de albumina. O estudo Marval (redução da Micro albuminúria com Valsartan) avaliou a redução da excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipina (5-10 mg/od), em 332 pacientes diabéticos tipo 2 (Idade Média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µ g/min; amlodipina: 55.4 µg/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal preservada (creatinina sanguínea <120 µ mol/l). Às 24 semanas, EMIRADOS árabes unidos foi reduzido (p<0.001) por 42% (-24.2 µ g/min; 95% CI: -40.4 para -19.1) com valsartan e cerca de 3% (-1.7 µ g/min; 95% CI: -5.6 14,9) com amlodipina, apesar de semelhantes, as taxas de redução da pressão arterial em ambos os grupos.

o estudo Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) examinou ainda mais a eficácia do valsartan na redução dos Emirados Árabes Unidos em 391 pacientes hipertensos (PA=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µ g / min; 20-700 µ g / min) e função renal preservada (creatinina sérica média = 80 µ mol/l). Os pacientes foram randomizados para uma das 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e tratados por 30 semanas. O objetivo do estudo foi determinar a dose ideal de valsartan para reduzir os Emirados Árabes Unidos em pacientes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30 semanas, a variação percentual nos Emirados Árabes Unidos foi significativamente reduzida em 36% em relação à linha de base com valsartan 160 mg (IC 95%: 22 a 47%) e em 44% com valsartan 320 mg (IC 95%: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziram reduções clinicamente relevantes nos Emirados Árabes Unidos em pacientes hipertensos com diabetes tipo 2.

Recente de infarto do miocárdio

VALsartan No infarto Agudo do miocárdio experimental (VALENTE) foi um randomizados, controlados, multinacional, duplo-cego, estudo em 14,703 pacientes com infarto agudo do miocárdio e de sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica ventricular esquerda (que se manifesta como uma fração de ejeção ≤ 40% por radionuclídeo radioisotópica ou ≤ 35% pelo ecocardiograma ou ventricular contraste angiografia). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio para valsartan, captopril ou a combinação de ambos. A duração média do tratamento foi de dois anos. O desfecho primário foi o tempo de mortalidade por todas as causas.

Valsartan foi tão eficaz quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi semelhante nos grupos valsartan (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartan+captopril (19,3%). A combinação de valsartan com captopril não adicionou mais benefícios sobre captopril sozinho. Não houve diferença entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapias basais ou doença subjacente. Valsartan também foi eficaz em prolongar o tempo e reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e acidente vascular cerebral não fatal (endpoint composto secundário.)

o perfil de segurança do valsartan foi consistente com o curso clínico dos pacientes tratados no cenário pós-infarto do miocárdio. Em relação à função renal, a duplicação da creatinina sérica foi observada em 4,2% dos pacientes tratados com valsartan, 4,8% dos pacientes tratados com valsartan+captopril e 3,4% dos pacientes tratados com captopril. Descontinuações devido a vários tipos de disfunção renal ocorreram em 1,1% dos pacientes tratados com valsartan, 1,3% em pacientes com valsartan+captopril e 0,8% em pacientes com captopril. Uma avaliação da função renal deve ser incluída na avaliação dos pacientes pós-infarto do miocárdio.

não houve diferença na mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular ou morbidade quando os betabloqueadores foram administrados juntamente com a combinação de valsartan+captopril, valsartan sozinho ou captopril sozinho. Independentemente do tratamento, a mortalidade foi menor no grupo de pacientes tratados com um bloqueador beta, sugerindo que o conhecido beta-bloqueador benefício dessa população foi mantido neste estudo.

insuficiência Cardíaca

Val-Peso foi um randomizados, controlados, multinacional de ensaios clínicos de valsartan em comparação com o placebo na morbidade e mortalidade em 5,010 NYHA classe II (62%), III (36%) e IV (2%) insuficiência cardíaca em pacientes recebendo terapia usual com FEVE <40% e ventricular esquerda interno diâmetro diastólico (LVIDD) >2.9 cm/m2. A terapêutica inicial incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e bloqueadores beta (36%). A duração média do acompanhamento foi de quase dois anos. A dose diária média de valsartan Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve dois desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até a morte) e mortalidade composta e morbidade por insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca ou administração de agentes inotrópicos ou vasodilatadores intravenosos por quatro horas ou mais sem hospitalização.

em um subgrupo de pacientes que não receberam um inibidor da ECA (n=366), os benefícios de morbidade foram maiores. Neste subgrupo, a mortalidade por todas as causas foi significativamente reduzida com o valsartan em comparação com o placebo em 33% (IC 95%: -6% a 58%) (17, 3% valsartan vs. 27, 1% placebo) e o risco composto de mortalidade e morbidade foi significativamente reduzido em 44% (24, 9% valsartan vs. 42, 5% placebo).

na população global de Val-HeFT, os doentes tratados com valsartan apresentaram uma melhoria significativa na classe NYHA e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação com o placebo. Os pacientes tratados com valsartan tiveram uma melhor qualidade de vida, conforme demonstrado pela mudança no Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score a partir da linha de base no endpoint do que o placebo. A fracção de ejecção em doentes tratados com valsartan foi significativamente aumentada e o LVIDD significativamente reduzido a partir do início do estudo no ponto de extremidade em comparação com o placebo.

população Pediátrica

Hipertensão

O efeito anti-hipertensivo de valsartan foram avaliados em quatro randomizado, duplo-cego, os estudos clínicos em 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 anos de idade e 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 anos de idade. Os distúrbios renais e urinários e a obesidade foram as condições médicas subjacentes mais comuns que potencialmente contribuem para a hipertensão nas crianças inscritas nesses estudos.

experiência Clínica em crianças acima de 6 anos de idade

Em um estudo clínico envolvendo 261 hipertensos, pacientes pediátricos de 6 a 16 anos de idade, pacientes que pesava <35 kg recebido de 10, 40 ou 80 mg de valsartan comprimidos por dia (baixa, média e altas doses), e os pacientes que pesava ≥35 kg recebido 20, 80 e 160 mg de valsartan comprimidos por dia (baixa, média e altas doses). No final de 2 semanas, o valsartan reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de maneira dependente da dose. No geral, os três níveis de dose de valsartan (baixo, médio e alto) reduziram significativamente a pressão arterial sistólica em 8, 10, 12 mm Hg da linha de base, respectivamente. Os doentes foram randomizados novamente para continuar a receber a mesma dose de valsartan ou foram transferidos para placebo. Em pacientes que continuaram a receber as doses médias e altas de valsartan, a pressão arterial sistólica na calha foi -4 e -7 mm Hg menor do que os pacientes que receberam o tratamento com placebo. Em pacientes que receberam a dose baixa de valsartan, a pressão arterial sistólica na calha foi semelhante à dos pacientes que receberam o tratamento com placebo. No geral, o efeito anti-hipertensivo dependente da dose de valsartan foi consistente em todos os subgrupos demográficos.

em outro estudo clínico envolvendo 300 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 18 anos de idade, os pacientes elegíveis foram randomizados para receber comprimidos de valsartan ou enalapril por 12 semanas. Crianças com peso entre ≥18 kg e < 35 kg receberam valsartan 80 mg ou enalapril 10 mg; aqueles entre ≥35 kg e <80 kg receberam valsartan 160 mg ou enalapril 20 mg; aqueles ≥80 kg receberam valsartan 320 mg ou enalapril 40 mg. As reduções na pressão arterial sistólica foram comparáveis em pacientes que receberam valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mmHg) (valor p de não inferioridade <0,0001). Resultados consistentes foram observados para pressão arterial diastólica com reduções de 9,1 mmHg e 8,5 mmHg com valsartan e enalapril, respectivamente.

em um terceiro estudo clínico aberto, envolvendo 150 pacientes hipertensos Pediátricos de 6 a 17 anos de idade, pacientes elegíveis (PA sistólica ≥95º percentil para idade, sexo e altura) receberam valsartan por 18 meses para avaliar a segurança e tolerabilidade. Dos 150 pacientes participantes deste estudo, 41 pacientes também receberam medicação anti-hipertensiva concomitante. Os pacientes foram dosados com base em suas categorias de peso para doses iniciais e de manutenção. Pacientes com peso >18 < 35 kg, ≥35 < 80 kg e ≥ 80 < 160 kg receberam 40 mg, 80 mg e 160 mg e as doses foram tituladas para 80 mg, 160 mg e 320 mg, respectivamente, depois de uma semana. Metade dos pacientes inscritos (de 50,0%, n=75) tinha CKD com 29.3% (44) dos pacientes com DRC Estágio 2 (JOY 60 – 89 mL/min/1.73m2) ou Estágio 3 (JOY 30-59 mL/min/1.73m2). Significa reduções na pressão arterial sistólica foram de 14,9 mm hg em todos os pacientes (linha de base 133.5 mm hg), 18.4 mmHg em pacientes com DRC (linha de base 131.9 mm hg) e 11,5 mmHg em pacientes sem doença renal crónica (linha de base 135.1 mm hg). A porcentagem de pacientes que alcançaram o controle geral da PA (PA sistólica e diastólica <percentil 95) foi ligeiramente maior no grupo DRC (79,5%) em comparação com o grupo não DRC (72,2%).

experiência Clínica em crianças com menos de 6 anos de idade

Dois estudos clínicos foram conduzidos em pacientes com idade entre 1 a 6 anos, com 90 e 75 pacientes, respectivamente. Nenhuma criança com idade inferior a 1 ano foi inscrita nesses estudos. No primeiro estudo, a eficácia do valsartan foi confirmada em comparação com o placebo, mas uma dose-resposta não pôde ser demonstrada. No segundo estudo, doses mais altas de valsartan foram associadas a maiores reduções da PA, mas a tendência de resposta à dose não alcançou significância estatística e a diferença de tratamento em comparação com o placebo não foi significativa. Devido a estas inconsistências, o valsartan não é recomendado nesta faixa etária (ver secção 4.8).

a Agência Europeia de medicamentos dispensou a obrigação de apresentar os resultados de estudos com valsartan em todos os subconjuntos da população pediátrica em insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca após enfarte do miocárdio recente. Ver secção 4.2 para informação sobre a utilização pediátrica.

Dois grandes ensaios aleatórios controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (O Veterans Affairs Nefropatia em Diabetes) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA, com um bloqueador do receptor da angiotensina II.ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhado de evidência de dano ao órgão final. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

estes estudos não demonstraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão em comparação com a monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.Os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Julgamento no Diabetes Tipo 2, Utilizando Cardiovascular e Doença Renal pontos de extremidade) foi um estudo projetado para testar o benefício da adição de aliskiren para uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte CV e o acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo aliscireno do que no grupo placebo e os acontecimentos adversos e os acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados com mais frequência no grupo aliscireno do que no grupo placebo.

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